Microbioma umano: educare il sistema immunitario a combattere le infezioni fungine
Gli esseri umani si sono coevoluti con funghi onnipresenti o commensali (chiamati micobioma) che occupano le superfici delle mucose, la pelle, i polmoni e la cavità orale. Prove emergenti indicano che il micobioma interagisce dinamicamente con l’ospite e con il microbioma, regolando la reattività immunitaria sulle superficie delle mucose e anche nei siti distali. Tuttavia, un sistema immunitario indebolito, che è più vulnerabile a insulti microbici o disbiosi microbica, può dirottare i funghi commensali e farli agire come parassiti o facilitare l’infezione da parte di funghi opportunisti capaci di causare una grave malattia. Questo viene esemplificato dal verificarsi della candidosi in seguito all’uso di antibiotici. Di conseguenza, la comprensione dei segnali ospite/microbiota, che determinano se un fungo è definito come commensale o patogeno, rappresenta una priorità medica. Tenendo presente questo, gli scienziati del progetto FUNMETA finanziato dall’UE si sono spinti oltre i tradizionali approcci riduzionisti del passato e hanno impiegato un approccio della biologia dei sistemi per studiare le interazioni ospite−fungo, concentrandosi in particolare sulle vie metaboliche. Le vie metaboliche regolano le risposte immunitarie alle infezioni fungine Dati recenti suggeriscono che le vie metaboliche dell’amminoacido essenziale L-triptofano (trp) contribuiscono in modo determinante all’omeostasi immunitaria nelle infezioni fungine, riducendo le risposte infiammatorie e inducendo la tolleranza immunologica. Presenti nei mammiferi e nei funghi, le vie metaboliche del trp sono necessarie per la sopravvivenza. La prima fase nel catabolismo del trp avviene attraverso la via della chinurenina e coinvolge gli enzimi diossigenasi IDO1 e TDO2. “IDO1 viene adesso ampiamente riconosciuto come un soppressore dell’infiammazione e un regolatore della omeostasi immunitaria dei mammiferi, con una notevole attività biostatica sui microbi,” spiega il dott. Romani, coordinatore del progetto. Gli stimoli microbici e fungini attivano l’enzima IDO1 e gli fanno abbassare l’immunità dell’ospite, facilitando così la persistenza dei patogeni. In alternativa, l’enzima IDO1 potrebbe essere utilizzato come un meccanismo di evasione per i microbi al fine di creare un’infezione cronica. Tuttavia, l’inedia da trp potrebbe anche essere una strategia dell’ospite per limitare la contagiosità di patogeni intracellulari che necessitano di trp. I batteri simbiotici contribuiscono ulteriormente alla resistenza antifungina trasformando il trp della dieta in vari derivati dell’indolo che segnalano a valle del recettore arilico per gli idrocarburi (AhR). L’AhR è un fattore di trascrizione citosolico che viene attivato mediante l’unione di vari ligandi. Esso è coinvolto in molti processi biologici, che includono lo sviluppo, la differenziazione cellulare e le risposte immunitarie. La segnalazione a valle dell’AhR riguarda lo sviluppo delle cellule T e induce l’espressione dell’interleuchina 22, una citochina che controlla la composizione microbica e contribuisce alla tolleranza immunologica. I ricercatori di FUNMETA hanno studiato il contributo del microbiota alla tolleranza immunologica mediata da AhR/IDO1 ai funghi mettendo in correlazione il profilo metabolico con la composizione del microbiota. I risultati hanno dimostrato che l’enzima IDO1 è implicato nell’interazione tra catabolismo del trp da parte delle comunità microbiche, produzione di metaboliti dell’ospite e l’omeostasi immunitaria dipendente da AhR sulle superficie delle mucose. “Pertanto, l’AhR ha un ruolo centrale nel collegare il catabolismo del trp da parte delle comunità microbiche, la via personale dell’ospite per la produzione del metabolita del trp, con l’orchestrazione delle risposte immunitarie,” aggiunge il dott. Romani. Implicazioni cliniche Un risultato importante del progetto FUNMETA è stata l’identificazione di indolo-3-aldeide (IAld) bioattivo di origine microbica che ha contribuito alla protezione della mucosa dipendente dall’AhR. Questo composto è stato brevettato per la sua attività terapeutica di protezione e mantenimento dell’integrità della mucosa durante l’esposizione ai funghi, prevenendo così una serie di malattie fungine. IAld potrebbe anche essere potenzialmente utilizzato a scopi diagnostici per monitorare l’omeostasi e la simbiosi microbica sulle superficie delle mucose in alcuni ambienti clinici. Nel complesso, il progetto FUNMETA ha evidenziato l’importanza di un dialogo costante tra l’ospite e il suo microbiota per mantenere la locale omeostasi immunitaria. Soprattutto, esso ha aiutato a decodificare questo dialogo fungendo da base per lo sviluppo futuro di terapie che integrano microbiota, metabolismo e immunità. Le scoperte generate supportano il concetto che il prendere di mira la disbiosi microbica mediante una combinazione di antibiotici, probiotici, prebiotici e metaboliti microbici rappresenta una promettente via utilizzabile come bersaglio farmacologico per le infezioni e altre malattie umane.
Parole chiave
FUNMETA, microbioma, funghi, L-triptofano, AhR
