I ricercatori affrontano le distrofie muscolari rallentando i muscoli
I pazienti con MD, come ad esempio la distrofia muscolare di Duchenne, soffrono di distrofia o perdita del muscolo scheletrico, che compromette il movimento. Nei casi peggiori, vengono colpite la respirazione e la funzione cardiaca, costringendo il paziente sulla sedie a rotelle, insufficienza respiratoria e morte prematura. Non esiste ancora una terapia per questi gravi disturbi genetici e gli studi basati sulla stimolazione della crescita muscolare per impedire la progressiva perdita hanno ottenuto risultati scarsi o transitori. Una visione completamente nuova sulla MD Il progetto RegeneratioNfix ha adottato un approccio drastico e innovativo per rallentare la MD. In una ricerca precedente, il team ha mostrato che il fattore di trascrizione Nfix (Nuclear Factor IX) è alla base del passaggio dalla formazione muscolare embrionica a quella fetale – dalle contrazioni lente a quelle rapide e fibre muscolari più mature. La prof.ssa Graziella Messina, ricercatore capo del progetto, delinea l’orientamento e la logica generali del progetto: “Questo progetto si proponeva di introdurre una prova di concetto completamente diversa per conservare e mantenere la muscolatura nei pazienti distrofici.” Benché questo concetto fosse già stato dimostrato tramite il silenziamento del Nfix, tutte le prove indicavano che qualsiasi altro approccio farmacologico possibile per ridurre la rigenerazione muscolare e promuovere una contrazione muscolare più lenta potrebbe essere ugualmente efficace. Valutando questi risultati di ricerca, la prof.ssa Messina spiega: “Abbiamo proposto che una contrazione e rigenerazione muscolare più lenta potrebbe evitare la degenerazione muscolare distrofica. Paradossalmente, se i muscoli sono forzati a rigenerarsi, ciò può esacerbare il fenotipo.” Collaudare gli effetti del Nfix I ricercatori hanno incrociato diversi modelli animali di MD con topi privi di Nfix. I risultati hanno mostrato un miglioramento impressionante dei sintomi fisici (fenotipici) e funzionali osservabili associati ai muscoli distrofici negli animali fino a sei mesi di età. “Cosa importante, questo miglioramento è stato anche osservato nel modello murino mdx Duchenne, dimostrando quindi l’ampia validità di questo approccio.” La prof.ssa Messina fa notare: la mancanza di Nfix ha portato a una rigenerazione muscolare ritardata e lenta dopo una lesione, e ha provocato una conversione della muscolatura verso un metabolismo ossidativo, come pubblicato in Cell Reports. Per quanto riguarda la protezione del muscolo distrofico contro l’ulteriore degenerazione, l’assenza di Nfix porta a un passaggio generale verso contrazioni lente e una ridotta rigenerazione muscolare, che significa una minore perdita muscolare nel tempo. Questi risultati sono ora in corso di stampa su Nature Communications. Modulazione del Nfix per le future terapie MD Adesso, proprio dopo la conclusione del progetto, il team di RegeneratioNfix sta continuando a lavorare sul Nfix e il suo utilizzo terapeutico nelle MD. L’attenzione è soprattutto concentrata sul ruolo del Nfix nei macrofagi, i più importanti attori nell’infiammazione tissutale. Durante il progetto, i ricercatori hanno identificato e caratterizzato membri del pathway a monte di Nfix. La prof.ssa Messina crede che sarà questo il corso della ricerca che risulterà in possibili interventi terapeutici per inibire la produzione di Nfix. “In quest’ottica, un modo ‘farmacologico’ per inibire il Nfix o la sua funzione, rappresenterà il futuro tema di ricerca del mio laboratorio.” Contemporaneamente, stanno sviluppando modi più specifici per inibire il Nfix, utilizzando il design molecolare basato sulla struttura cristallina del fattore di trascrizione. Riassumendo i risultati ottenuti dal progetto, “Entrambi gli approcci rappresenteranno un esito traslazionale del progetto RegeneratioNfix, che è iniziato come studio di ricerca fondamentale e i cui risultati potrebbero rappresentare una vera opportunità per lo sviluppo di una possibile terapia per i pazienti con distrofia muscolare,” conclude la prof.ssa Messina.
Parole chiave
Muscolo, distrofia muscolare, terapia, RegeneratioNfix, Nfix
