Des chercheurs ont amélioré les dystrophies musculaires en rendant le muscle plus lent
Les patients atteints de dystrophie musculaire, comme la myopathie de Duchenne, souffrent de dystrophie ou de perte de muscle squelettique, ce qui compromet le mouvement. Dans le pire des cas, la respiration et la fonction cardiaque sont affectées, ce qui conduit l'utilisation du fauteuil roulant, à une insuffisance respiratoire et à une mort prématurée. Il n'y a toujours pas de solution thérapeutique pour ces troubles génétiques graves, et les essais fondés sur l'induction du développement musculaire pour contrer la perte progressive ont donné des résultats faibles ou passagers. Un aspect totalement nouveau pour la thérapie de la dystrophie musculaire Le projet RegeneratioNfix a adopté une approche radicale et révolutionnaire pour ralentir la maladie. Dans une recherche précédente, l'équipe a montré que le facteur nucléaire IX (Nfix) de facteur de transcription induit la transition entre la formation musculaire au stade embryonnaire et au stade fœtal - passant de contractions lentes à rapides, et à des fibres musculaires plus matures. Le professeur Graziella Messina, chercheur principal du projet, souligne les bases fondamentales et principes directeurs du projet. «Ce projet visait à présenter une preuve de concept différente d'un point de vue conceptuel afin de préserver et de maintenir la musculature chez les patients dystrophiques.» Bien que ce concept ait été déjà démontré à travers le silençage de Nfix, toutes les preuves suggéraient que toute autre approche pharmacologique possible visant à réduire la régénération musculaire et à promouvoir une musculature à contraction plus lente pourrait être tout aussi efficace. Évaluant ces résultats de recherche, comme le décrit le professeur Messina, «Nous avons envisagé qu'un muscle plus lent à se contracter et à se régénérer pourrait échapper à la dégénérescence dystrophique musculaire. De façon paradoxale, si l'on force les muscles à se régénérer, cela peut exacerber le phénotype.» Tester les effets de Nfix Les chercheurs ont croisé différents modèles animaux atteints de dystrophie musculaire avec des souris dépourvues de Nfix. Les résultats ont présenté une amélioration impressionnante des symptômes physiques (phénotypiques) et fonctionnels observables associés aux muscles dystrophiques chez des animaux âgés de jusqu'à six mois. «De façon importante, cette amélioration a également été observée dans le modèle murin de Duchenne mdx, démontrant ainsi la validité à grande échelle de cette approche», fait remarquer le professeur Messina. L'absence de Nfix a conduit à une régénération musculaire retardée ou lente après une grave blessure et a provoqué l'évolution de la musculature vers un métabolisme oxydatif, comme publié dans la revue Cell Reports. Quant à la protection du muscle dystrophique contre l'aggravation de la dégénérescence, l'absence de Nfix conduit à une évolution générale vers une contraction lente et une régénération musculaire réduite, qui protège mieux la perte musculaire avec le temps. Ces résultats sont désormais publiés dans la revue Nature Communications. La modulation Nfix pour traiter la dystrophie musculaire Le projet étant arrivé à son terme, l'équipe RegeneratioNfix poursuit les travaux sur Nfix et son utilisation thérapeutique pour les dystrophies musculaires. Elle se concentre principalement sur le rôle de Nfix dans les macrophages, les acteurs les plus importants de l'inflammation des tissus. Au cours du projet, les chercheurs ont identifié et caractérisé les membres de la voie en amont de Nfix. Le professeur Messina pense que c'est cette voie de recherche qui débouchera sur des interventions pharmaceutiques possibles permettant d'inhiber la production de Nfix. «À cet égard, les recherches futures de mon laboratoire porteront sur un moyen 'médicamenteux' d'inhiber Nfix ou sa fonction.» Parallèlement, l'équipe développe des moyens plus spécifiques d'inhiber Nfix grâce à la conception moléculaire en s'appuyant sur la structure cristalline du facteur de transcription. Résumant les accomplissements du projet, «toutes les approches représenteront un résultat translationnel du projet RegeneratioNfix, qui a démarré comme une étude de recherche fondamentale et dont les résultats pourraient offrir une vraie opportunité de développer une thérapie potentielle pour les patients atteints de dystrophie musculaire», conclut le professeur Messina.
Mots‑clés
Muscle, dystrophie musculaire, thérapie, RegeneratioNfix, Nfix
