Descrizione del progetto
Una visione olistica sull’evasione immunitaria del cancro
Comprendere l’immunità antitumorale è fondamentale per la progettazione di strategie di immunoterapia efficaci. Tuttavia, la natura clonale dei tumori porta a eterogeneità della risposta al trattamento e persino a resistenza ai farmaci. Gli scienziati del progetto TxImmuneOrganoids, finanziato dall’UE, propongono di affrontare questa sfida attraverso lo sviluppo di modelli appropriati derivati dal paziente. Essi stabiliranno organoidi da pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e studieranno la loro interazione con cellule T autologhe o allogeniche. I risultati forniranno una panoramica olistica e meccanicistica della sorveglianza immunitaria e dell’evasione nel NSCLC. L’identificazione di presunti determinanti molecolari può aprire inoltre opportunità per nuovi interventi antitumorali.
Obiettivo
Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionised treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), but is effective in only ~20% of patients. Anti-tumour immunity is highly heterogeneous within tumours, and intra-tumour heterogeneity (ITH) is a major driver for treatment resistance. However, the mechanistic basis of intra-tumour immune heterogeneity (ITIH) is unclear, largely due to the absence of appropriate functional models.
Here, I aim to identify the genetic or transcriptomic drivers of ITIH, and their impact on immune surveillance and control. I have recently developed an organoid – T-cell co-culture system that I will use to generate personalised models of ITIH. Leveraging the TRACERx lung cancer evolution study, I will establish multiple clonal organoid lines from the same tumour from NSCLC multi-region biopsies. Each organoid subline will be co-cultured with autologous T-cells to evaluate how they differ in sensitivity to T-cells. For each patient, the 6 most sensitive and 6 most resistant sublines will be used for DNA and RNA sequencing to identify mutations (including neo-antigens), copy number alterations and differentially expressed genes associated with resistance to T-cells. Candidate subclonal immune evasion factors will be validated in organoids by CRISPR-Cas9. I will prioritise genes by cross-referencing with genes associated with immune-cold regions in the TRACERx cohort. I will also perform pooled enrichment screens as a less biased approach.
The integration of novel organoid technology with ‘big data’ from TRACERx allows moving beyond merely descriptive studies of ITIH. This will result in the most fine-grained mechanistic study of ITIH to date.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
NW1 1AT London
Regno Unito