Descripción del proyecto
Una visión holística de la evasión inmunitaria del cáncer
Comprender la inmunidad antitumoral es fundamental para desarrollar estrategias inmunoterapéuticas eficaces. Sin embargo, la naturaleza clonal de los tumores da lugar a la heterogeneidad de la respuesta al tratamiento e incluso de la resistencia a los fármacos. Un grupo de científicos del proyecto financiado con fondos europeos TxImmuneOrganoids busca hacer frente a este reto mediante el desarrollo de modelos adecuados derivados de pacientes. Crearán organoides a partir de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) y estudiarán su interacción con los linfocitos T autólogos o alógenos. Los resultados ofrecerán una visión holística y mecanicista de la vigilancia y la evasión inmunitaria en el CPNM. Además, la identificación de supuestos determinantes moleculares podría abrir oportunidades para nuevas intervenciones contra el cáncer.
Objetivo
Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionised treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), but is effective in only ~20% of patients. Anti-tumour immunity is highly heterogeneous within tumours, and intra-tumour heterogeneity (ITH) is a major driver for treatment resistance. However, the mechanistic basis of intra-tumour immune heterogeneity (ITIH) is unclear, largely due to the absence of appropriate functional models.
Here, I aim to identify the genetic or transcriptomic drivers of ITIH, and their impact on immune surveillance and control. I have recently developed an organoid – T-cell co-culture system that I will use to generate personalised models of ITIH. Leveraging the TRACERx lung cancer evolution study, I will establish multiple clonal organoid lines from the same tumour from NSCLC multi-region biopsies. Each organoid subline will be co-cultured with autologous T-cells to evaluate how they differ in sensitivity to T-cells. For each patient, the 6 most sensitive and 6 most resistant sublines will be used for DNA and RNA sequencing to identify mutations (including neo-antigens), copy number alterations and differentially expressed genes associated with resistance to T-cells. Candidate subclonal immune evasion factors will be validated in organoids by CRISPR-Cas9. I will prioritise genes by cross-referencing with genes associated with immune-cold regions in the TRACERx cohort. I will also perform pooled enrichment screens as a less biased approach.
The integration of novel organoid technology with ‘big data’ from TRACERx allows moving beyond merely descriptive studies of ITIH. This will result in the most fine-grained mechanistic study of ITIH to date.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
NW1 1AT London
Reino Unido