Projektbeschreibung
Umfassende Forschung zur Immunevasion bei Tumorzellen
Die Erforschung der Tumorimmunität ist Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer Immuntherapien. Ursache für das heterogene Ansprechen auf Therapien und auch die Resistenzentwicklung gegen Krebsmedikamente ist die klonale Evolution von Tumorzellen. In diesem Zusammenhang entwickelt das EU-finanzierte Projekt TxImmuneOrganoids nun geeignete patientenderivierte Modelle. So sollen patientenderivierte Organoide für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) generiert und deren Interaktion mit autologen oder allogenen T-Zellen untersucht werden. Zu erwarten sind umfassende und mechanistische Erkenntnisse zur Kontrolle durch das Immunsystem und der Immunevasion bei diesen Tumorzellen. Als Basis für neue Therapieansätze wird zudem an neuen molekularen Determinanten geforscht.
Ziel
Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionised treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), but is effective in only ~20% of patients. Anti-tumour immunity is highly heterogeneous within tumours, and intra-tumour heterogeneity (ITH) is a major driver for treatment resistance. However, the mechanistic basis of intra-tumour immune heterogeneity (ITIH) is unclear, largely due to the absence of appropriate functional models.
Here, I aim to identify the genetic or transcriptomic drivers of ITIH, and their impact on immune surveillance and control. I have recently developed an organoid – T-cell co-culture system that I will use to generate personalised models of ITIH. Leveraging the TRACERx lung cancer evolution study, I will establish multiple clonal organoid lines from the same tumour from NSCLC multi-region biopsies. Each organoid subline will be co-cultured with autologous T-cells to evaluate how they differ in sensitivity to T-cells. For each patient, the 6 most sensitive and 6 most resistant sublines will be used for DNA and RNA sequencing to identify mutations (including neo-antigens), copy number alterations and differentially expressed genes associated with resistance to T-cells. Candidate subclonal immune evasion factors will be validated in organoids by CRISPR-Cas9. I will prioritise genes by cross-referencing with genes associated with immune-cold regions in the TRACERx cohort. I will also perform pooled enrichment screens as a less biased approach.
The integration of novel organoid technology with ‘big data’ from TRACERx allows moving beyond merely descriptive studies of ITIH. This will result in the most fine-grained mechanistic study of ITIH to date.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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