Utilizar la inhibición de microARN como herramienta de la terapia farmacológica dirigida
Las vías celulares y las cadenas de eventos que llevan desde los genes hasta las proteínas son complicadas. Recientemente, se ha descubierto que una familia de moléculas cortas de ARN que se conocen como microARN (miARN) está implicada en el proceso de enfermedades como la diabetes, los trastornos neurológicos o el cáncer. Los miARN regulan la expresión génica postranscripcional, es decir, una vez que el código genético del ADN se ha transcrito en forma de ARN mensajero (ARNm). Los miARN pueden silenciar eficazmente la expresión génica impidiendo la traducción de la plantilla de ARNm en la secuencia de código necesaria para la síntesis proteica. Existen moléculas químicas sintéticas capaces de inhibir los miARN, pero no poseen las propiedades farmacocinéticas adecuadas para su aplicación en terapias dirigidas. Los socios del proyecto MICRORNA FBDD estudiaron a fondo una familia especializada de proteínas de unión a ARN (Argonauta) que media en los procesos de silenciamiento de los miARN. Pruebas recientes habían demostrado que la proteína Argonauta 2 regula los miARN. Para ello, se une a la «región semilla» de los microRNA, facilitando la unión del complejo formado con el ARNm, con lo que se bloquea la traducción y se silencia la expresión génica. Los investigadores desarrollaron novedosos miARN específicos inhibidores de la Argonauta 2 que se unen, en primer lugar, a la región semilla del microARN y luego al sitio activo de la proteína Argonauta 2. Esta técnica de inhibición de proteínas por unión al sitio activo abre nuevas vías para el desarrollo de terapias farmacológicas dirigidas que no eran posibles con las moléculas inhibidoras sintéticas. Aplicando su modelo al diseño racional de fármacos, los investigadores lograron sintetizar inhibidores dirigidos contra el microARN-122, implicado en la infección por el virus de la hepatitis C. Dichos inhibidores fueron muy eficaces a la hora de prevenir la unión del ligando natural a baja concentración. Los investigadores están ahora concentrando sus esfuerzos en desarrollar inhibidores con un alto grado de especificidad para su utilización terapéutica. Los socios de MICRORNA FBDD han desarrollado una nueva familia de inhibidores de microARN que son mucho más eficaces que las moléculas inhibidoras sintéticas anteriores y además poseen la farmacocinética apropiada para la terapia farmacológica dirigida. Las técnicas de diseño racional facilitarán el desarrollo rápido de fármacos inhibidores de miARN que permitan tratar diversas enfermedades, lo que redundará en beneficio de la salud de los ciudadanos y de la economía de la Unión Europea.
