Hemmung von microRNAs als gezielte Wirkstofftherapie
Die zellulären Signalwege und Ereigniskaskaden vom Gen zum Protein sind ausgesprochen komplex. Nun wird eine bestimmte Familie so genannter microRNA (kurze RNA-Moleküle) untersucht, die an Diabetes, neurologischen Erkrankungen und Krebs beteiligt ist. MicroRNA regulieren die post-transkriptionelle Genexpression, wenn der genetische Code der DNA-Vorlage in mRNA (Boten-RNA) umgeschrieben wird. Sie können die Expression von Genen ausschalten, indem sie verhindern, dass die mRNA-Vorlage in Codes umgeschrieben wird, die zur Proteinproduktion nötig sind. Chemisch synthetisierte Moleküle erwiesen sich zwar als wirksame Inhibitoren von microRNA, hatten jedoch nicht die optimalen pharmakokinetischen Eigenschaften. So untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt MICRORNA FBDD eine spezielle Familie von RNA-bindenden Proteinen (Argonautproteinen), die die Stummschaltung von microRNA vermitteln können. Neuere Forschungen zeigten, dass microRNA durch Argonaute 2 reguliert wird, ein Protein, das an die so genannte Seed-Region der microRNA bindet, dadurch die Bindung des Komplexes an die mRNA vermittelt, die Translation blockiert und die Expression stummschaltet. Entwickelt wurden nun microRNA-spezifische Inhibitoren für Argonaute 2, die zuerst an die Seed-Region der microRNA und dann an die aktive Stelle von Argonaute 2 binden. Indem durch Bindung der aktiven Stelle die Proteinproduktion gehemmt wird, eröffnen sich viele neue Möglichkeiten für die gezielte Wirkstofftherapie, was bisherige synthetische Inhibitormoleküle nicht leisten konnten. Der Einsatz des Modells in der computergestützten Wirkstoffforschung ermöglichte die Herstellung von Inhibitoren für microRNA-122, die an der Entstehung von Hepatitis C beteiligt ist. Wie sich zeigte, hemmen die Inhibitoren in niedrigen Konzentrationen effektiv die Bindung des natürlichen Liganden. Nun soll weiter an hochspezifischen therapeutischen Inhibitoren geforscht werden. MICRORNA FBDD entwickelte eine neue Familie von microRNA-Inhibitoren, die deutlich effektiver sind und durch bessere pharmakokinetische Eigenschaften die gezielte Wirkstofftherapie unterstützen. Die Methodik für die gezielte Synthese wird die Entwicklung von microRNA-Inhibitoren für eine ganze Reihe von Krankheiten beschleunigen und damit nicht nur den EU-Bürgern, sondern auch der europäischen Wirtschaft zugute kommen.
