Modellizzazione dei sistemi di tumori embrionali
TE come il neuroblastoma, il medulloblastoma e il sarcoma di Ewing si presentano in giovane età e sono altamente aggressivi. Gli studi su questi tumori forniscono l’opportunità di identificare lesioni chiave in modo più chiaro rispetto ai tumori dell’età adulta, portatori di mutazioni passeggere accumulate nel corso della vita. Il progetto ASSET (ASSET: Analysing and striking the sensitivities of embryonal tumours), finanziato dall’UE, ha combinato modelli di ultima generazione di genomica, trascrittomica, proteomica e matematica per affrontare il problema e fornire informazioni sulla patogenesi dei TE. Sulla base del fatto che i TE condividono aberrazioni comuni in reti di segnalazione centrali il consorzio ha deciso di crearne delle mappe e identificare nuovi target terapeutici. Tecnologie omiche e computazionali avanzate hanno aiutato a comprendere le aberrazioni delle vie e delle reti. Un’importante innovazione sviluppata in ASSET è stato l’impiego di modelli matematici come biomarcatori altamente accurati per la stratificazione dei pazienti e la scelta della terapia. Ciò ha permesso al consorzio di catturare i meccanismi patogeni coinvolti nei TE. Nel neuroblastoma l’aberrazione delle telomerasi è stata identificata come biomarcatore di alto rischio e ci si aspetta che migliori sostanzialmente la classificazione della malattia e la predizione del rischio al momento della diagnosi. Per la progettazione e lo sviluppo di nuovi trattamenti il consorzio ha seguito un approccio olistico e integrato di farmacologia dei sistemi che ha identificato diversi target farmacologici candidati, vie modulabili e composti inibitori della crescita. Sono inoltre state scoperte molecole per terapie basate sui miRNA in grado di compensare i miRNA oncosoppressori mancanti o neutralizzare miRNA oncogeni negli TE. Sono stati fatti notevoli sforzi per comprendere la biologia alla base della sovraespressione di MYCN (omologo derivato dal neuroblastoma dell’oncogene virale della mielocitomatosi aviaria v-myc) che individua un gruppo di pazienti con neuroblastoma estremamente difficile da trattare a livello clinico. I ricercatori hanno inoltre identificato un nuovo segno distintivo di vulnerabilità del cancro associato alla resistenza dello stress replicativo. Da un punto di vista terapeutico l’integrazione dei dati degli approcci omici ha portato alla scoperta di target molecolari all’interno delle vie di segnalazione MAPK e Wnt e ad approcci per indebolire MYCN, c-Myc e EWS-FLI1 nei TE. Cosa interessante, gli scienziati hanno osservato che i farmaci presentavano diversa efficacia a seconda del momento della somministrazione. Nel loro insieme le informazioni meccanicistiche di ASSET sulla patogenesi dei TE contribuiranno a stratificare i pazienti e a colmare la lacuna tra scoperta scientifica e ricerca applicata. Dai target molecolari alle combinazioni di nuovi farmaci, i risultati del progetto sono destinati a migliorare l’attuale pessimo outcome dei giovani pazienti con TE.
Parole chiave
Tumori embrionali, neuroblastoma, medulloblastoma, sarcoma di Ewing, ASSTE, MYCN
