Eine Systemmodellierung von embryonalen Tumoren
ETs wie bspw. Neuroblastome, Medulloblastome und Ewing-Sarkome treten früh im Leben auf und sind äußerst aggressiv. Die Untersuchung dieser Tumore bietet die Gelegenheit dazu, wichtige Läsionen dieser Tumore im Gegensatz zu Tumoren im Erwachsenenalter, die mit begleitenden Mutationen einhergehen, welche sich im Laufe des Lebens anhäufen, besser identifizieren zu können. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts ASSET (ASSET: Analysing and striking the sensitivities of embryonal tumours) wurden hochmoderne Genomik, Transkriptomik, Proteomik und mathematische Modellierungen kombiniert, um dies zu adressieren und Einblicke in die Pathogenese von embryonalen Tumoren zu gewinnen. Das Konsortium arbeitete unter der Prämisse, dass ETs gemeinsame Aberrationen in wichtigen Signalnetzen aufweisen und machte sich dementsprechend daran, diese Aberrationen zu kartieren sowie neue therapeutische Ziele zu ermitteln. Fortschrittliche Omik-Technologien und Rechenverfahren waren dabei behilflich, Signalweg- und Netzwerkaberrationen in Erfahrung zu bringen. Eine wichtige im Zuge von ASSET gestaltete Innovation war die Verwendung mathematischer Modelle als hochpräzise Biomarker für die Patientenstratifizierung und Therapieauswahl. Dies ermöglichte dem Konsortium die Erfassung der pathogenen Mechanismen, welche an embryonalen Tumoren beteiligt sind. Bei Neuroblastomen wurde eine Telomeraseaberration als Hochrisiko-Biomarker identifiziert, der die Klassifizierung von Erkrankungen sowie die Risikoprognose zum Diagnosezeitpunkt erheblich verbessern soll. Zur Gestaltung und Entwicklung neuer Behandlungen verfolgte das Konsortium einen ganzheitlichen, systemintegrierten Ansatz aus der Pharmakologie, der zur Identifizierung mehrerer Zielkandidaten für Medikamente, medikamentös behandelbarer Wege und wachstumshemmender Stoffverbindungen führte. Es wurden ferner miRNA-basierte Therapeutika entdeckt, die entweder fehlende tumorunterdrückende miRNA ausglichen oder onkogene miRNA in ETs neutralisierten. Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die Biologie zu verstehen, die hinter einer Überexpression von MYCN (v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma-derived homologue) steht, da diese für eine klinisch äußerst herausfordernde Neuroblastom-Patientengruppe steht. Des Weiteren identifizierten die Forscher einen neuen Indikator für Krebsanfälligkeit, der mit der Replikationsstressresistenz assoziiert ist. In therapeutischer Hinsicht führte die Integration von Omik-Ansätzen zur Entdeckung molekularer Ziele innerhalb der MAPK- und Wnt-Signalwege und zu Ansätzen für die Anvisierung von MYCN, c-Myc und EWS-FLI1 bei embryonalen Tumoren. Interessanter Weise konnten die Wissenschaftler beobachten, dass Medikamente je nach dem Zeitpunkt der Verabreichung eine unterschiedliche Wirksamkeit zeigten. Insgesamt gesehen werden die im Rahmen von ASSET erlangten mechanistischen Erkenntnisse zur Pathogenese embryonaler Tumore bei der Patientenstratifizierung behilflich sein und die Lücke zwischen wissenschaftlicher Entdeckung und angewandter Forschung schließen. Von molekularen Zielen bis bin zu neuen Wirkstoffkombinationen sind die Projektergebnisse für eine Verbesserung der momentan düsteren Prognosen junger Patienten mit embryonalen Tumoren bestimmt.
Schlüsselbegriffe
Embryonale Tumore, Neuroblastome, Medullobastome, Ewing-Sarkom, ASSET, MYCN