Des systèmes de modélisation des tumeurs embryonnaires
Les tumeurs embryonnaires comme le neuroblastome, le médulloblastome ou le sarcome d'Ewing apparaissent très tôt et sont très agressives. L'analyse de ces tumeurs permet d'identifier les lésions critiques beaucoup plus facilement que les tumeurs de l'adulte qui portent toutes les mutations accumulées au cours de la vie du patient. Le projet ASSET (ASSET: Analysing and striking the sensitivities of embryonal tumours), financé par l'UE, a exploité les dernières technologies de la génomique, de la transcriptomique, de la protéomique et de la modélisation mathématique pour aborder ce problème et nous offrir un aperçu de la pathogénèse des tumeurs embryonnaires. Le consortium du projet a poursuivi ses travaux en partant de l'observation que toutes les tumeurs embryonnaires partageaient les mêmes anomalies au sein des réseaux de voies de signalisation, il en a donc établi une cartographie pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les technologies -omiques et de calcul ont permis de comprendre les anomalies du réseau et des voies de signalisation. L'utilisation de modèles mathématiques comme biomarqueurs de haute précision pour la stratification des patients et le choix thérapeutique qui s'ensuit constitue une innovation majeure développée par les partenaires du projet. Cette approche a permis au consortium d'appréhender les mécanismes pathogènes impliqués dans les tumeurs embryonnaires. Dans le neuroblastome par exemple, l'anomalie de la télomérase a été identifiée comme un biomarqueur de risque élevé, ce qui permettra d'améliorer significativement la classification de la maladie et la prédiction du risque au moment du diagnostic. Pour la conception et le développement de nouveaux traitements, le consortium a suivi une approche holistique et intégrée des systèmes pharmacologiques, qui a permis d'identifier plusieurs cibles thérapeutiques potentielles, voies de signalisation et inhibiteurs de croissance tumorale. Les chercheurs ont par ailleurs découvert des microARN thérapeutiques, capables de compenser les microARN manquants suppresseurs de tumeur ou de neutraliser les microARN de tumeurs embryonnaires. Des efforts considérables ont été investis pour comprendre la biologie de la surexpression de MYCN (v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma-derived homologue) qui caractérise un type de neuroblastome cliniquement très agressif. Les chercheurs ont également identifié une nouvelle caractéristique vulnérable du cancer associé à la résistance au stress réplicatif. D'un point de vue thérapeutique, l'intégration des données et de la stratégie omique a permis de découvrir plusieurs cibles thérapeutiques au sein des voies de signalisation MAPK et Wnt, susceptibles de s'attaquer à l'expression des gènes c-Myc, MYCN et EWS-FLI1 des tumeurs embryonnaires. De manière intéressante, les chercheurs ont pu observer que les molécules thérapeutiques présentaient une efficacité différentielle en fonction de leur période d'administration. Au total, la meilleure compréhension mécanistique de la pathogénèse des tumeurs embryonnaires permettra de mieux catégoriser les patients et de combler les lacunes entre les découvertes scientifiques et la recherche appliquée. Que ce soit par les nouvelles cibles moléculaires ou les nouvelles associations médicamenteuses découvertes par les partenaires du projet, ces résultats permettront d'améliorer le sort misérable actuel des jeunes patients atteints de tumeurs embryonnaires.
Mots‑clés
Tumeurs embryonnaires, neuroblastome, médulloblastome, sarcome d'Ewing, ASSET, MYCN
