Modelado de sistemas sobre tumores embrionarios
Los TE como el neuroblastoma, el meduloblastoma y el sarcoma de Ewing se manifiestan en las primeras etapas de la vida y son muy agresivos. El estudio de estos tumores proporciona la oportunidad de identificar lesiones clave de manera más fácil que en los tumores en la etapa adulta, que portan mutaciones pasajeras acumuladas a lo largo de la vida. El proyecto financiado con fondos europeos ASSET (ASSET: Analysing and striking the sensitivities of embryonal tumours) combinó técnicas genómicas, transcriptómicas y proteómicas avanzadas con la modelización matemática para estudiar esta cuestión y proporcionar información sobre la patogénesis de los TE. Los investigadores partieron de la hipótesis de que los TE comparten aberraciones comunes en redes de señalización fundamentales y, por tanto, se propusieron caracterizarlas e identificar nuevas dianas terapéuticas. En este contexto, la combinación de técnicas ómicas avanzadas con herramientas computacionales ayudó a comprender mejor las aberraciones en estas rutas y redes. El empleo de modelos matemáticos como biomarcadores de alta precisión para la estratificación de pacientes y la elección de terapia constituyó una de las principales innovaciones desarrolladas por el equipo de ASSET. Esto permitió determinar los mecanismos patogénicos relacionados con los TE. Por ejemplo, en el neuroblastoma se identificó que la aberración de la telomerasa servía como un biomarcador de alto riesgo y, por tanto, se espera que esto mejore sustancialmente la clasificación de la enfermedad y la predicción del riesgo en el momento del diagnóstico. Para el diseño y el desarrollo de nuevos tratamientos, los investigadores siguieron un método holístico integrado de farmacología de sistemas que permitió identificar diferentes dianas terapéuticas candidatas, rutas con potencial terapéutico y compuestos inhibidores del crecimiento. Además, se descubrieron moléculas útiles para estrategias terapéuticas basadas en miARN, que bien compensaban la carencia de miARN supresores tumorales, bien neutralizaban miARN oncogénicos en los TE. Los investigadores se afanaron en entender mejor la biología que subyace a la sobreexpresión del MYCM, oncogén homólogo al oncogén viral v-myc de la mielocitomatosis aviar derivado de neuroblastoma, que caracteriza a un grupo de pacientes con neuroblastoma con mal pronóstico. Es más, los investigadores identificaron una nueva característica distintiva del cáncer vulnerable relacionada con la resistencia al estrés replicativo. Desde un punto de vista terapéutico, la combinación de datos ómicos condujo al descubrimiento de dianas moleculares en las rutas de señalización MAPK y Wnt y de métodos para bloquear la expresión de los genes MYCN, c-Myc y EWS-FLI1 en los TE. Curiosamente, los investigadores detectaron que los fármacos exhibían distinta eficacia en función del momento de la administración. En conjunto, la información mecanicista proporcionada por ASSET sobre la patogénesis de los TE favorecerá la estratificación de pacientes y cerrará la brecha existente entre la investigación básica y la investigación aplicada. Desde las dianas moleculares hasta las nuevas combinaciones de fármacos, los resultados del proyecto están destinados a mejorar el pronóstico actualmente poco halagüeño de los pacientes de corta edad que sufren TE.
Palabras clave
Tumores embrionarios, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing, ASSET, MYCN
