Immunoterapia doustna przeciw mukowiscydozie
Mukowiscydoza jest spowodowana mutacją genu CFTR i powoduje gromadzenie się śluzu w płucach, przez co chorzy są bardziej podatni na infekcje, a ostatecznie prowadzi do śmiertelnej niedrożności płuc. Zidentyfikowano ponad 1700 mutacji, a ogólną częstość występowania określono jako jedną na 2500 osób. Zdecydowana większość chorych na mukowiscydozę została zakażona Gram-ujemną bakterią Pseudomonas aeruginosa (PA). Leczenie antybiotykami jest skuteczne tylko w początkowym stadium choroby, a nieuniknione nawracające infekcje doprowadzą do przewlekłego zapalenia płuc. Co ciekawe, szczepy PA od pacjentów z mukowiscydozą są bardziej odporne na antybiotyki niż szczepy PA izolowane od innych grup pacjentów. Ponieważ mukowiscydoza jest śmiertelna, a zagrożenie związane z opornością na antybiotyki jest coraz większe, niezwykle ważne jest znalezienie skutecznych alternatyw dla obecnych antybiotyków. Dzięki współpracy dziesięciu krajów europejskich opracowano terapeutyczne przeciwciała ptasie IgY przeciwko bakterii PA w celu stworzenia leków sierocych. Było to możliwe dzięki finansowanemu ze środków UE projektowi IMPACTT (Immunoglobulin IgY pseudomonas A clinical trial for cystic fibrosis treatment). Przeciwciała produkowane w żółtku jaja Ptasie przeciwciała IgY były produkowane w żółtkach jaj kur niosek zaszczepionych przeciwko PA. Przeciwciała zostały oczyszczone z żółtka jaja metodą ekstrakcji wodnej, wskutek czego powstał preparat zawierający jedynie białka jaja i wodę. „Przy podaniu doustnym ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych nie powinno być większe od ryzyka związanego ze spożywaniem jajek” – wyjaśnia koordynator projektu, prof. Larsson. W poprzedniej I fazie badań klinicznych wykazano, że płukanie gardła przez pacjentów roztworem IgY każdego wieczoru zapobiega przedostawaniu się bakterii PA do płuc. Płukanie gardła raz dziennie było wystarczające, aby zapobiec nawrotowym i przewlekłym infekcjom. Celem konsorcjum IMPACTT było rozszerzenie immunoterapii przeciwciałami IgY przeciwko bakteriom Pseudomonas poprzez wprowadzenie jej do leczenia farmakologicznego, co przyniesie korzyści chorym na mukowiscydozę w Unii Europejskiej i na całym świecie. Badania przedkliniczne przeprowadzone przez naukowców uczestniczących w projekcie IMPACTT wykazały, że doustne podanie przeciwciał IgY przeciwko bakteriom Pseudomonas jest dobrze tolerowane i nie uszkadza przewodu pokarmowego ani nie wpływa negatywnie na normalną i patogenną mikroflorę myszy poddanych leczeniu. Mechanizm badań nad oddziaływaniem wykazał, że IgY opsonizuje bakterie i wzmacnia ich internalizację do neutrofilów polimorfonuklearnych. To z kolei wpływa na szybsze usuwanie bakterii z dróg oddechowych, co oznacza, że przeciwciała IgY można stosować do zwiększenia wrodzonej odporności przeciwko PA. Ponadto konsorcjum zbadało ponad dwadzieścia szczepów PA, w tym niektóre antygeny wykorzystywane do immunizacji. „Wykazano, że przeciwciała IgY przeciwko bakteriom Pseudomonas są immunoreaktywne wobec wszystkich badanych szczepów, co zwiększa ich potencjalne zastosowanie w leczeniu zapobiegawczym przeciwko PA” – kontynuuje prof. Larsson. Badanie kliniczne Głównym celem projektu IMPACTT było przeprowadzenie fazy III randomizowanego badania klinicznego z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej w różnych centrach w całej Europie. Badanie przeprowadzono na 164 pacjentach z mukowiscydozą. Celem było poznanie skutków profilaktycznych i terapeutycznych przeciwciał IgY przeciwko bakteriom Pseudomonas u chorych na mukowiscydozę. W badaniu oceniano nawrót zakażenia bakterią PA w ślinie pacjentów, którym przez dwa lata podawano doustnie roztwór z IgY przeciwko bakteriom Pseudomonas lub placebo. Ponadto wykazano, że te przeciwciała były obecne w jamie ustnej pacjentów przez okres do 24 godzin, nie wywołując niepożądanej odpowiedzi immunologicznej lub reakcji alergicznej. Przewlekłe zakażenie bakterią PA jest najczęstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z mukowiscydozą. Interwencja z zastosowaniem przeciwciał stanowi ważną profilaktykę, która minimalizuje ryzyko wystąpienia oporności na antybiotyki. Rezultaty tego badania przyniosą korzyści nie tylko w obszarze mukowiscydozy, ale również przyczynią się do rozwoju immunoterapii doustnych opartych na przeciwciałach IgY w celu zastąpienia istniejących środków przeciwbakteryjnych. Podobną metodę można również zastosować w celu zapobiegania infekcjom bakteryjnym u zwierząt.
Słowa kluczowe
Mukowiscydoza, Pseudomonas aeruginosa, IMPACTT, przeciwciała IgY, faza III badania klinicznego
