Enzymersatztherapie bei Alpha-Mannosidose
Alpha-Mannosidose ist eine seltene Erkrankung, der ein gestörter Abbau von Polysacchariden zugrunde liegt. Auslöser sind Mutationen in einem Gen, das für das lysosomale Enzym Alpha-Mannosidase (LAMAN) kodiert. Sie führen zu geistiger Behinderung und Tod im frühen Kindesalter. Derzeit ist eine ERT die aussichtsreichste Behandlungsstrategie für die meisten lysosomalen Speicherkrankheiten. Dabei wird ein rekombinantes Enzym in den Blutkreislauf des Patienten injiziert, das von den Zellen aufgenommen wird und den Lysosommangel behebt. Für Alpha-Mannosidose wurde allerdings noch keine ERT entwickelt. So sollte das EU-finanzierte Projekt ALPHA-MAN eine therapeutische Strategie mit einem rekombinanten humanen Enzym für Alpha-Mannosidose-Patienten entwickeln. Aufgebaut wurde dabei auf dem Vorläuferprojekt HUE-MAN, das die großtechnische Produktion des rekombinanten menschlichen Enzyms vorsah und ein ERT-Protokoll entwickelte. Intensiv widmete man sich der Bestimmung der optimalen Medikamentendosis zur Korrektur der ZNS-Pathologie bei Mäusen. Hierfür wurde ein neues Mausmodell für den humanen Alpha-Mannosidose-Phänotypen generiert. Die Behandlung bewirkte bei den Mäusen eine allgemeine Verbesserung der Symptomatik im Gehirn. Eine interessante vorklinische Beobachtung war, dass der langfristige Erfolg einer ERT offenbar auf gerade entdeckten Rezeptoren beruht, die dafür sorgen, dass rhLAMAN die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. An Zentren in ganz Europa führte HUE-MAN klinische Studien mit dem therapeutischen Enzym rhLAMAN bei Alpha-Mannosidose-Patienten durch. Das Enzym war sehr gut verträglich und konnte eine Reihe biochemischer und klinischer Endpunkte statistisch signifikant verbessern. Außerdem wurde die Mutationsdatenbank http://amamutdb.no aktualisiert, enthält nun Daten von weiteren 27 Patienten und ergänzt damit die bisherigen genetischen, biochemischen und klinischen Daten von mehr als 240 Patienten. Gemeinsam werden diese Informationen ein umfassendes Bild der genetischen Ätiologie von Alpha-Mannosidose liefern. Die Erfolge von ALPHA-MAN beim Einsatz von rhLAMAN als ERT-Strategie bei Alpha-Mannosidose wurden in Pressebeiträgen und auf Konferenzen präsentiert. Damit steht nun erstmals eine spezifische und evidenzbasierte therapeutische Intervention für die bislang unheilbare Krankheit zur Verfügung.
Schlüsselbegriffe
Alpha-Mannosidose, Enzymersatztherapie, lysosomale Speicherkrankheiten, rekombinante menschliche Enzyme
