L'enzymothérapie de substitution pour l'alpha-mannosidose
L'alpha-mannosidose est une maladie rare associée à une mauvaise dégradation des polysaccharides. Elle est provoquée par des mutations au niveau de l'encodage génétique de l'enzyme alpha-mannosidase lysosomale (LAMAN) et entraîne un retard mental et la mort dans la petite enfance. À l'heure actuelle, l'ETS constitue le meilleur traitement pour la majorité des maladies de surcharge lysosomales. Elle implique l'introduction de l'enzyme recombinante dans la circulation sanguine du patient, qui est détectée par les cellules pour empêcher la déficience du lysosome. Néanmoins, aucune ETS n'a été développée pour l'alpha-mannosidose. L'objectif du projet ALPHA-MAN, financé par l'UE, a été de développer une stratégie thérapeutique utilisant l'enzyme recombinante humaine pour les patients souffrant d'alpha-mannosidose. Le projet a appuyé ses travaux sur les activités du projet antérieur HUE-MAN qui portait sur la production à grande échelle de l'enzyme recombinante humaine et sur le développement d'un protocole d'une ETS. Des efforts considérables ont été consacrés à la détermination de la dose médicamenteuse optimale pour corriger la pathologie du système nerveux central dans un modèle de souris. Un nouveau modèle de souris a été développé pour récapituler le phénotype humain de l'alpha-mannosidose. Le traitement des souris a entraîné une amélioration générale des symptômes cérébraux. Les chercheurs ont également réalisé des observations précliniques intéressantes concernant l'issue à long terme de la ETS sur la base de la découverte de récepteurs servant de vecteurs pour la rhLAMAN à travers la barrière hémato-encéphalique. Le projet HUE-MAN a effectué des essais cliniques sur des patients atteints d'alpha-mannosidose dans plusieurs centres cliniques d'Europe, employant le produit médical rhLAMAN en tant qu'agent thérapeutique. L'administration de l'enzyme a été bien tolérée et a démontré une amélioration statistiquement importante pour un nombre de critères d'évaluation de l'efficacité biochimique et clinique. De plus, une base de données de mutations pathologiques a été développée pour inclure de nouvelles données provenant de 27 patients supplémentaires. Au total, cette base de données contient des données génétiques, biochimiques et cliniques sur plus de 240 patients. Dans l'ensemble, toutes ces informations offrent une meilleure idée de l'étiologie génétique de l'alpha-mannosidose. Le succès du projet ALPHA-MAN pour le développement d'une approche ETS à base de rhLAMAN pour traiter l'alpha-mannosidose a été diffusé dans des communiqués de presse et des présentations au cours de plusieurs conférences. Il s'agit de la première intervention thérapeutique factuelle et spécifique pour cette maladie incurable.
Mots‑clés
Alpha-mannosidose, enzymothérapie de substitution, maladies de surcharge lysosomales, enzyme recombinante humaine
