Neuartige Arzneimittel gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs
Allein PDAC verursacht jährlich in der EU 34 000 Todesfälle. Traditionelle Krebsbehandlungsansätze haben bei diesem Krebs keine Wirkung, der rasch metastasiert und an dem fast alle Patienten sterben. Auf Grundlage dieser Fakten wurde die Suche nach neuen Medikamenten zur Bekämpfung des Fortschreitens von PDAC und somit der Verbesserung der Lebenserwartung und -qualität des Patienten verstärkt. Ziel des von der EU finanzierten Projekts PANACREAS (Integrating chemical approaches to treat pancreatic cancer: Making new leads for a cure) war die Identifizierung von molekularen Zielen im Zusammenhang mit PDAC und die Entwicklung neuartiger Arzneimittel. Zu diesem Zweck warb das PANACREAS-Team Kliniker, translationale Krebsforscher, Chemiker und Partner aus der Pharmaindustrie an. Im Rahmen einer integrierten Anstrengung arbeiteten sie an der Synthese und Erprobung von Wirkstoffen gegen PDAC, die auf verschiedene onkogene Wege abzielen. Es wurden Assays, Modelle und In-silico-Forschung durchgeführt, um Inhibitoren verschiedener Tumorsuppressoren wie beispielsweise das Yes-assoziierte Protein (YAP) oder Enzyme (SIRT6, IDO2 und alpha-Mannosidase) zu identifizieren, die an der PDAC-Pathogenese beteiligt sein könnten. Mit Hilfe eines kleinmaßstäblichen Screening-Ansatzes wurde ein Kinase-Inhibitor identifiziert, der die YAP-Fähigkeit zur Aktivierung der Transkription störend beeinflusst. Es gibt starke Hinweise darauf, dass die identifizierte Verbindung bei pankreatischen Krebszellen den Übergang von epithelial zu mesenchymal hemmt. Die Forscher konnten bestätigen, dass synthetisches Lysophospholipid-Edelfosin, bekannt als Zelltodaktivator, in mehreren PDAC-Modellen aktiv war. Es wurden Verbindungen mit dem Potenzial, als Edelfosinanaloga zu agieren, wurden ermittelt, wobei eine davon in vivo gegen PDAC-Xenotransplantate aktiv war. Ein weiterer, innerhalb des Projekts identifizierter, vielversprechender Zelltodmodulator sind Proteine der Galectinfamilie. Es wurden mehrere neue Galectin-Inhibitoren synthetisiert, deren Wirksamkeit derzeit anhand von PDAC-Modellen bewertet wird. Die vielversprechendsten Verbindungen, die im Projektverlauf identifiziert wurden, werden auf ihr therapeutisches Potenzial hin validiert, indem man auf ein etabliertes genetisch manipuliertes PDAC-Mausmodell und orthotopische PDAC-Xenotransplantate zurückgreift. Starke krebsbekämpfende Aktivität bei einem dieser Wirkstoffe wird grünes Licht für deren zukünftige Erprobung in klinischen Studien und hoffentlich für deren klinische Anwendung geben.
Schlüsselbegriffe
Bauchspeicheldrüsenkrebs, PANACREAS, Yes-assoziiertes Protein, Edelfosin, Galectin
