Notch3: weiterer Abhängigkeitsrezeptor entdeckt
Abhängigkeitsrezeptoren bestimmen das Schicksal einer Zelle entweder durch Wechselwirkungen mit einem Liganden, um zu überleben, oder, wenn kein Ligand vorhanden ist, mit der Einleitung des Zelltods bzw. der Apoptose. Wie es kaum überrascht, gibt es einen Zusammenhang zwischen der Überlebensfunktion und vielen Krebsarten: Die Abhängigkeitsrezeptoren sind daher zum Ziel therapeutischer Strategien geworden. Bringt man eine Zelle dazu, mit Hilfe eines Abhängigkeitsrezeptors den Zelltod zu wählen, so hat man gute Chancen, den Krebs zu besiegen. Das Notch3dr-Projekt ("Investigating a novel role of Notch3 as a dependence receptor and its relevance in vivo") untersuchte den neu entdeckten Abhängigkeitsrezeptor Notch3, der dem Projekt zu seinem Namen verhalf. Die Projektwissenschaftler fanden heraus, dass eine Überexpression von Notch3 bei einem breiten Spektrum von Krebszellen den programmierten Zelltod auslöste. Der Nachweis der dualen Natur von Notch3 kann angetreten werden, wenn Krebszellen, die Notch3 exprimieren, mit Liganden exprimierenden Zellen kultiviert werden. In dieser Situation tritt kein Zelltod auf. Das Team bewies vom molekularen Standpunkt, dass die Apoptose in Gegenwart von Caspasen auftritt. Diese Enzyme haben Anteil an den apoptotischen Pfaden. Überdies funktioniert die Notch3-induzierte Apoptose nur mit Hilfe von Caspase-9. Die Verbindung scheint darin zu bestehen, dass Notch3 während des Induktionsprozesses von den Caspasen gespalten wird. Die Wissenschaftler wollen diese Hypothese unter Einsatz von Mutanten ohne die spaltenden Caspasen weiter überprüfen. Die Forscher betrachteten insbesondere die Beteiligung von Notch3 in Lungen- und Brustkrebs-Zelllinien und fanden Zusammenhänge zwischen etlichen Liganden. Es ergaben sich Korrelationen zwischen dem delta-like Ligand-4 (Dll-4) und Jagged-2 bzw. Notch3-Liganden bei Lungen- und Brustkrebs. Außerdem beobachtete man eine deutliche Erhöhung von Jagged-1 bei Nierenkrebspatienten und - was besonders wichtig ist - die Induzierung von Zelltod, wenn dieses gehemmt wurde. Den Notch3dr-Wissenschaftlern zufolge besteht das Ziel darin, die Aktivität des Notch3-Abhängigkeitsrezeptors in Tumorzellen zu induzieren. Einen weiteren vielversprechenden Ansatz sieht man in der Entwicklung von Agenten, die Notch3-spezifisch sind und daher die Toxizität bei gleichzeitiger Erhöhung der Spezifität reduzieren.
