Des progrès dans la compréhension du risque de problèmes psychiatriques
Grâce au financement de l'UE, le projet PSYCHGENE («Copy number variation and endophenotypes in psychiatric disorders») a associé des variantes génétiques courantes conférant un faible risque de problèmes psychiatriques, ainsi que des variantes rares conférant un risque élevé. Le consortium de centres universitaires et d'instituts de recherche a étudié l'impact des variantes génétiques sur l'endophénotype, et appliqué la biologie des systèmes pour rechercher des voies biologiques à risque dans un contexte de problèmes psychiatriques. De meilleures méthodes de collecte des informations sur l'héritabilité des problèmes psychiatriques ont permis d'approfondir les travaux sur les variations génétiques susceptibles d'augmenter les risques. Les membres du consortium ont cependant constaté que les variantes courantes identifiées n'expliquaient qu'une très faible partie de l'héritabilité observée pour les problèmes psychiatriques. Une explication possible tient au faible taux de reproduction associé à la plupart des problèmes psychiatriques. L'héritabilité s'explique davantage par les variantes à haut risque, le nombre de copies variables récurrentes et les mutations dans le codage. La génération de nouvelles connaissances dans ces domaines contribuerait à établir les points communs entre des états comme la schizophrénie, l'autisme et les déficiences intellectuelles. Grâce à la biologie des systèmes, PSYCHGENE a identifié plusieurs variantes génétiques augmentant le risque de schizophrénie. Le projet s'est appuyé sur les travaux du projet SGENE («A large scale genome-wide association study of schizophrenia addressing variation in expressivity and contribution from environmental factors»), également financé par l'UE, pour associer à la schizophrénie une variante du gène VRK2 et une deuxième variante du gène TCF4. Cependant elles n'apportent qu'un risque faible ou modéré de schizophrénie, et séparément elles ne contribuent pas de manière importante à l'endophénotype. Les travaux du projet ont également apporté des indices en faveur de l'association des marqueurs AHI1 avec la schizophrénie, et les méta-analyses des échantillons ont révélé l'association de cinq autres régions du génome avec la schizophrénie. Les méta-analyses de grande ampleur du syndrome maniaco-dépressif ont détecté une signification à l'échelle du génome pour trois locus, mais peu de preuves d'association entre les variantes génétiques et la dépression. Le consortium a également découvert l'existence de rapports entre la génétique de la schizophrénie et du diabète, et constaté l'association d'une variante du gène TCF7L2 avec la schizophrénie. L'approche de biologie des systèmes s'est avérée efficace dans la recherche des voies biologiques associées à des risques, démontrant une association entre des anomalies des complexes de signalisation post-synaptique et la pathogenèse de la schizophrénie. Le projet PSYCHGENE a ainsi contribué à identifier plusieurs variantes génétiques rares conférant un risque plus élevé de schizophrénie et de psychoses. L'étude de ces variantes révélera d'autres informations sur le risque de problèmes psychiatriques, et les travaux du projet contribueront à améliorer la compréhension des bases de la pathologie de ces problèmes. Ces travaux sont également importants dans l'optique de futurs travaux de recherche de médicaments.
