Neue Erkenntnisse zum Risiko für psychiatrische Erkrankungen
Das EU-finanzierte Forschungsprojekt PSYCHGENE (Copy number variation and endophenotypes in psychiatric disorders) untersuchte in Zusammenarbeit mit Hochschulzentren und Forschungsinstituten häufige Varianten für ein niedriges wie auch hohes Risiko für psychiatrische Erkrankungen. Schwerpunkte waren Sequenzvariationen, Endophänotypen und biologische Signalwege, die auf ein Risiko für psychiatrische Erkrankungen (at-risk biological pathways) schließen lassen, was in einem systembiologischen Ansatz untersucht wurde. Mit verbesserten Datenerfassungsmethoden zur Heritabilität psychiatrischer Erkrankungen gelang es, Genvarianten, die das Krankheitsrisiko erhöhen, genauer zu erforschen. Offenbar tragen die neu entdeckten häufigen Varianten nur zum geringen Teil zur beobachteten Heritabilität bei. Eine mögliche Erklärung ist die niedrige Reproduktionsrate, die mit vielen psychiatrischen Erkrankungen assoziiert wird. Hochrisikovarianten, wiederkehrende Kopienzahlvarianten (CNV) und Mutationen in kodierenden Sequenzen sind möglicherweise besser geeignet, um Heritabilität zu erklären. Neue Erkenntnisse in diesem Forschungsfeld könnten daher Aufschluss über häufige Ursachen für Schizophrenie, Autismus und geistige Behinderung geben. In einem systembiologischen Ansatz identifizierte PSYCHGENE mehrere Sequenzvarianten, die das Risiko für Schizophrenie erhöhen. Aufbauend auf dem EU-finanzierten Forschungsprojekt SGENE (A large scale genome-wide association study of schizophrenia addressing variation in expressivity and contribution from environmental factors) wurde eine Variante im VRK2-Gen und eine zweite Variante im TCF4-Gen mit Schizophrenie assoziiert, wobei das Risiko niedrig ist und der Endophänotyp im Einzelnen kaum beeinflusst wurde. Die Projektergebnisse belegten auch den Zusammenhang zwischen AHI1-Markern und Schizophrenie, während umfangreiche Metaanalysen der Proben den Zusammenhang mit weiteren fünf Regionen für Schizophrenie nahe legen. In einer großen Metaanalyse dreier Loci für bipolare Störungen wurde deren genomweite Signifikanz entdeckt, während Analysen von Sequenzvarianten für Depression kaum ergebnisreich waren. Auf der Suche nach Überlappungen zwischen Schizophrenie und Diabetes wurde ein Zusammenhang zwischen einer Variante im TCF7L2-Gen und Schizophrenie hergestellt. Der systembiologische Ansatz zeigte biologische Signalwege für ein erhöhtes Risiko auf, wobei spezifische Störungen postsynaptischer Signalkomplexe offenbar für die Pathogenese von Schizophrenie von Bedeutung sind. Insgesamt identifizierte PSYCHGENE mehrere seltene Varianten für ein erhöhtes Schizophrenie- und Psychoserisiko. Weitere Analysen solcher Varianten sollen Informationen zur Anfälligkeit für psychiatrische Störungen ergeben, damit die Ursachen und Pathologie psychiatrischer Erkrankungen genauer geklärt werden können. Die Projektergebnisse sind gleichermaßen für die Wirkstoffforschung interessant.
