Erforschung der Bedeutung der Telomerlänge
Telomere sind Bereiche an den Chromosomenenden, an denen DNA-Replikation stattfindet. Sie verkürzen sich bei jeder Zellteilung, können jedoch durch die reverse Transkriptase-Aktivität des Enzyms Telomerase wieder aufgebaut werden. Die Verkürzung der Telomere ist mit einer eingeschränkten Replikationsaktivität verbunden und begünstigt anscheinend den Alterungsprozess. Die Bedeutung von Telomerlänge und fortlaufender Telomeraseaktivität darf daher nicht unterschätzt werden. Projektpartner am spanischen Krebsforschungszentrum CNIO beschäftigen sich seit langem erfolgreich mit der Erforschung dieser Strukturen. Als Teil des TELOSENS-Projekts führten sie ihre Forschungen zur Rolle von Telomeren, der Zellentwicklung und der Strahlensensitivität weiter. Die spanische Arbeitsgruppe entdeckte, dass sich viele kleine Telomere mit Doppelstrangbrüchen (DSB) vereinigen. Dies behindert die Reparatur von DNA-Brüchen, die durch strahlungsinduzierte Schäden entstanden sein können. Die Verkürzung kann außerdem die Sensitivität gegenüber toxischen Substanzen wie MNU (N-Nitroso-N-Methylharnstoff) und oxidativem Stress erhöhen. Von besonderer Bedeutung in der aktuellen Forschung ist die Telomerlänge bei der Integrität von Stammzellen. Die spanischen Forscher entdeckten, dass eine Telomerverkürzung die Proliferation adulter Stammzellen in vitro stark beeinflusst, embryonale Stammzellen jedoch nicht betrifft. Bei epidermalen Stammzellen und Tumorentwicklung führte eine Verkürzung der Telomere zur eingeschränkten Mobilisation. Mäuse mit defekten verkürzten Telomeren zeigten frühzeitige Hautalterungserscheinungen, jedoch eine verringerte Tendenz zur Tumorgenese. Eine erhöhte Telomeraseexpression bewirkte eine Mobilisation der Stammzellen und stärkte bei den Mäusen die Tendenz zur Tumorentwicklung. Auch die Erforschung der Krankheit Fanconi-Anämie (FA) könnte weitere Erkenntnisse zur Rolle der Telomere beitragen. FA-Patienten wiesen eine beschleunigte Verkürzung der Telomere und eine ungewöhnlich hohe Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung auf. Die Arbeitsgruppe am CNIO fand heraus, dass die Ursache für die schnelle Verkürzung der Telomere in der Krankheit und nicht in der Aktivität des FANCG-Gens begründet lag. Eine weitere Erforschung dieser Strukturen an den Chromosomenenden könnte die Entwicklung potenter Krebstherapeutika beschleunigen. Derzeit forscht man an Telomeraseinhibitoren auf Porphyrin- und Strahlentherapiebasis, um die Apoptoseaktivität (Zelltod) anzuregen. Telomerase-basierte Therapien könnten beispielsweise bei FA-Patienten die krankheitsbedingte rasche Telomerverkürzung aufhalten.
