Zusammenhang zwischen Telomeren und DNA-Reparaturproteinen
Die Rolle von Telomeren in Alterungsprozessen, DNA-Reparaturmechanismen und Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung ist Thema vieler Forschungsbemühungen. Das EU-finanzierte Projekt TELOSENS untersuchte daher den Zusammenhang zwischen Telomerintegrität und strahlungsinduzierter Karzinogenese. Dabei interessierten sich die Partner am Krebsforschungszentrum in Spanien (CNIO) vor allem dafür, welche Rolle DNA-Reparaturproteine bei der Verlängerung der Telomere spielen. In vorangegangenen Studien entdeckten die Forscher am CNIO vier Proteine, die die Verlängerung und Capping-Funktion von Telomeren beeinflussen. Die Wechselwirkung zwischen diesen Proteinen und dem Enzym Telomerase erforschten sie an mutanten Mäusen, die einen doppelten Gendefekt für das fragliche Protein und die Telomerase trugen. Zusammen mit dem Projektpartner am ENSL in Lyon untersuchten die Forscher das Protein PARP Poly (ADP-Ribose) Polymerase. Dabei entdeckten sie einen funktionellen Zusammenhang zwischen PARP und dem telomerbindenden Protein TRF2. Vor allem das TRF2-Protein lieferte interessante Einblicke in den Zusammenhang zwischen Telomeren und DNA-Reparaturmechanismen. Die These, dass TRF2 die DNA-Reparatur vor allem an den Telomerenden behindert, überprüften die Wissenschaftler an mutanten Mäusen mit einer Keratin 5-Promotor-gesteuerten erhöhten TRF2-Expression. Diese K5-TRF2-defizienten Mäuse entwickelten altersbedingte Hauterkrankungen, u.a. Hyperpigmentierungen und neoplastische Läsionen. Die Wissenschaftler entdeckten drastische molekulargenetische Veränderungen an den Telomeren, z.B. Verkürzungen und chromosomale Instabilität. Außerdem zeigten die K5-TRF2-Mäuse eine erhöhte Sensitivität gegenüber UV-Strahlung und UV-Crosslinking, das die Vernetzung von DNA-Strängen bewirkt. Eine solche Vernetzung verhindert die Entwindung der DNA-Doppelhelix für Synthese und Transkription. Der Haut-Phänotyp der K5-TRF2-Mäuse ähnelte der Sonnenlichtallergie Xeroderma pigmentosum, deren Ursache ein genetisch bedingter Telomerasemangel ist, der die DNA-Reparatur behindert und die Verkürzung der Telomere bewirkt. Die TELOSENS-Partner identifizierten TRF2 als Schlüsselfaktor für die Reparatur von DNA-Schäden und die Telomerintegrität. Zukünftige Forschungen auf diesem Gebiet könnten dazu beitragen, zelluläre Reaktionen gegenüber ionisierender Strahlung besser zu verstehen.
