Asociación entre los telómeros y las proteínas de reparación del ADN
El tema de la función de los telómeros en el envejecimiento, la reparación del ADN y la sensibilidad a las radiaciones ionizantes ha atraído a muchos proyectos de investigación. En uno de ellos, el proyecto comunitario TELOSENS, se ha estudiado el papel de la integridad de los telómeros en relación con la carcinogénesis por radiación. Concretamente, los socios españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) se centraron en investigar el papel de las proteínas de reparación del ADN en el mantenimiento de los telómeros. En investigaciones previas, científicos del CNIO habían demostrado que cuatro proteínas, en particular, desempeñaban una función relacionada con la longitud de los telómeros y el proceso de adición de caperuzas o «capping». Para seguir investigando sobre la relación entre la enzima telomerasa y estas proteínas, los científicos criaron ratones doblemente deficientes para el gen responsable de la proteína en cuestión y para la telomerasa. Una de estas proteínas, la Poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP, se investigó en colaboración con otro socio del proyecto, la École normale supérieure (ENS) de Lyon, Francia. En los mamíferos se encontró una relación funcional entre la PARP y una proteína de unión a telómeros: el factor de unión a repeticiones teloméricas 2 («telomeric repeat binding factor 2» o TRF2). La proteína TRF2 en particular ha dado la oportunidad de entender mejor la relación entre los telómeros y los mecanismos de reparación del ADN. Para estudiar la teoría de que la TRF2 reprimía la reparación del ADN, en concreto en los telómeros, los científicos generaron un modelo de ratón que sobrexpresa la TRF2 bajo el promotor de la keratina 5 (K5-TRF2). Estos ratones K5-TRF2 presentaron afecciones de la piel relacionadas con la edad, como hiperpigmentación y lesiones neoplásicas. Cuando se estudiaron a nivel molecular, los queratinocitos mostraron cambios drásticos en los telómeros, incluidos acortamientos e inestabilidad cromosómica. Además, los ratones K5-TRF2 vieron acrecentada su sensibilidad a la radiación ultravioleta y a los agentes del ADN, dando lugar a entrecruzamientos o reticulaciones («cross-linking») de la estructura del ADN. Estos entrecruzamientos son la causa de que las hebras de la doble hélice de ADN no se puedan separar para la síntesis o la transcripción. El fenotipo de la piel de los ratones K5-TRF2 recuerda a la enfermedad de la piel xeroderma pigmentosum. Se cree que la reparación defectuosa del ADN y el acortamiento de los telómeros, agravados por la ausencia de la telomerasa, son las causantes de la hipersensibilidad de estos individuos a los rayos ultravioletas (UV). La labor de estos socios de TELOSENS ha demostrado que el TRF2 desempeña un papel importante en la reparación del ADN y la integridad de los telómeros. Así, siguiendo con esta línea de investigación se podría ayudar a aclarar las respuestas celulares a la radiación ionizante.
