Asocjacja telomerowa z białkami naprawczymi DNA
Działanie telomeru w kontekście starzenia się, naprawy DNA i wrażliwości na promieniowanie jonizujące było tematem wielu projektów badawczych. W ramach jednego z nich – finansowanego przez UE projektu TELOSENS – zbadano rolę integralności telomeru w odniesieniu do karcynogenezy popromiennej. Uczestnicy projektu z Hiszpańskiego Narodowego Centrum Onkologii (CNIO) zajęli się rolą białek naprawczych DNA w konserwacji telomerów. Jak wykaza³y wczeniejsze badania prowadzone przez naukowcσw z CNIO, zw³aszcza cztery bia³ka majΉ znaczenie dla d³ugoci telomerσw i powstawania telomerowej czapeczki. ZwiΉzek miκdzy enzymem telomerazΉ a tymi bia³kami zosta³ dok³adniej zbadany dziκki wyhodowaniu myszy z podwσjnΉ niesprawnociΉ genu odpowiedzialnego za dane bia³ko i telomerazκ. Jedno z białek, PARP, czyli polimeraza poli(ADP-rybozy), zostało zbadane we współpracy z innym uczestnikiem projektu – ENSL w Lionie. Stwierdzono, że u ssaków występuje funkcjonalna zależność między białkiem PARP a białkiem wiążącym telomery, mianowicie telomerycznym powtarzalnym czynnikiem wiążącym 2 (TRF2). Zwłaszcza białko TRF2 dostarczyło interesującej wiedzy o związku telomeru z mechanizmami naprawczymi DNA. Aby zweryfikować teorię, w myśl której TRF2 powstrzymuje naprawę DNA, zwłaszcza przy telomerach, naukowcy stworzyli myszy o zwiększonej ekspresji białka pod wpływem promotora keratyny-5. U tych myszy z białkiem K5-TRF2 zaobserwowano schorzenia skóry związane ze starzeniem, w tym hiperpigmentację skóry i zmiany nowotworowe. W toku badaρ na poziomie molekularnym w keratynocytach stwierdzono radykalne zmiany w telomerze, miκdzy innymi w po³Ήczeniu z niestabilnociΉ chromosomowΉ. Co wiκcej, myszy K5-TRF2 cechowa³y siκ zwiκkszonΉ wraΏliwociΉ na promieniowanie ultrafioletowe i czynniki DNA przyczyniajΉce siκ do powstawania wiΉzaρ krzyΏowych w strukturze DNA. Na skutek wiΉzania krzyΏowego nici podwσjnej helisy DNA nie mogΉ ulegaζ separacji w celu syntezy lub transkrypcji. Fenotyp skσry u myszy K5-TRF2 przypomina skσrκ pergaminowΉ – xeroderma pigmentosum. UwaΏa siκ, Ώe uszkodzone telomery naprawcze DNA i telomery skrσcone, nagromadzone na skutek braku telomerazy, przyczyniajΉ siκ do powstania osobniczej wraΏliwoci na ultrafiolet. Dziκki pracy uczestnikσw projektu TELOSENS wykazano, Ώe bia³ko TRF2 odgrywa waΏnΉ rolκ w naprawie DNA oraz integralnoci telomeru. W związku z tym dalsze badania mogą pomóc w zrozumieniu odpowiedzi komórkowej na promieniowanie jonizujące.
