Modelos moleculares de control del cáncer
Una progresión importante en el desarrollo del cáncer es cuando un tumor localizado puede propagarse a otras partes del cuerpo. Una de las moléculas que facilitan este proceso conocido como mestástasis es la heparanasa. En un cáncer, la actividad de la heparanasa es elevada. Su diana molecular es el sulfato de heparina (HS), que se encuentra en el recubrimiento del endotelio de los vasos sanguíneos. El aumento de actividad propiciado por las enzimas fomenta la angiogénesis y la consiguiente metástasis cuando la bola de células ha desarrollado un mayor suministro de sangre. Como una de las claves del tratamiento del cáncer, el proyecto HEPARANASE, financiado con fondos comunitarios, se propuso como objetivo estudiar la inhibición de la enzima. La acción enzimática depende de la presencia de un punto de unión con una forma específica en el que la enzima se encaja sobre su molécula diana antes de poder liberar sus productos. Así pues es crucial conocer la estructura real de las moléculas implicadas. El equipo del Instituto de Química de la Academia Eslovaca de Ciencias llevó a cabo estudios de modelización molecular de posibles sustratos e inhibidores de la heparanasa. En particular, se centraron en la influencia de los iones y sustituyentes en puntos clave en las moléculas. Los cálculos de química cuántica y mecánica molecular mostraron que los iones negativos como Na+ tienen un efecto estabilizador en la estructura tridimensional de oligosacáridos sulfatados como el HS. Básicamente, interactúan con iones negativos como el sulfato de nitrógeno, -NSO3 y carboxi-COO. Estas interacciones con carga parecieron ser particularmente importantes en las uniones entre subunidades de las cadenas de azúcar. El mismo equipo precisó su investigación de dos dominios de unión particulares de la enzima con siete oligosacáridos diferentes. Usando técnicas de mecánica molecular y el método conformacional Monte Carlo para estructuras péptidas, estudiaron la acción de unión. Se recopilaron datos sobre la interacción entre ligandos con un donante de electrones metálicos como el Na+ y grupos sustituidos en el lado del receptor. El conocimiento del carácter específico de las interacciones moleculares que dan lugar a la angiogénesis puede formar la base para el diseño de inhibidores tumorales. Asimismo, es posible impedir la evolución de la enfermedad bloqueando las condiciones necesarias para que se produzca la metástasis a nivel molecular.
