Modèles moléculaires du contrôle du cancer
Un point critique du développement du cancer survient lorsqu'une tumeur localisée s'étend à d'autres parties du corps. L'héparanase fait partie des molécules qui induisent ce processus, la métastase. Dans une condition cancéreuse, l'activité de l'héparanase est élevée. Sa cible moléculaire est le sulfate d'héparane (SH), présent dans l'endothélium qui tapisse l'intérieur des vaisseaux sanguins. À ce niveau, une activité supérieure de l'enzyme favorise l'angiogenèse puis la métastase, lorsque la masse cellulaire a augmenté son irrigation sanguine. Pour évaluer cette possibilité de traitement du cancer, le projet HEPARANASE, financé par l'UE, a étudié l'inhibition de l'enzyme. L'action de l'enzyme dépend de la présence d'un site de liaison de forme spécifique, grâce auquel l'enzyme se verrouille sur la molécule cible, avant de libérer les produits de la réaction. En conséquence, il est essentiel de connaître la structure réelle des molécules impliquées. L'équipe de l'institut de chimie de l'académie des sciences de Slovaquie a étudié la modélisation de molécules susceptibles d'être des substrats ou des inhibiteurs de l'héparanase. Elle a en particulier étudié l'influence des ions et des substitutions en des points clés des molécules. Les calculs de chimie quantique et de mécanique des molécules ont montré que des contre-ions tels que Na+ stabilisaient la structure tridimensionnelle d'oligosaccharides comme la SH. Ils réagissent avec des anions tels que NSO3- et COO-. Ces interactions ioniques semblent être particulièrement importantes au niveau des liaisons entre les sous-unités des chaînes de sucres. La même équipe a approfondi l'étude de deux domaines de liaison particuliers de l'enzyme, avec sept oligosaccharides différents. Elle a étudié l'action de liaison à l'aide de la mécanique moléculaire et de la méthode conformationnelle de Monte Carlo pour la structure des peptides. L'interaction entre les ligands a été étudiée à l'aide d'un donneur métallique d'électron, comme Na+, et de la substitution de sites sur le site récepteur. La connaissance des interactions moléculaires qui conduisent à l'angiogenèse peut servir de base à la conception d'inhibiteurs des tumeurs. En outre, l'évolution de la maladie peut être évitée en bloquant au niveau moléculaire les facteurs qui induisent la métastase.
