Fare luce sulle metastasi ossee da melanoma
Un nuovo studio ha rivelato il meccanismo primario che determina la morte delle cellule delle ossa nelle metastasi ossee causate da melanoma, una delle forme più aggressive di cancro della pelle. Sostenuta in parte dai progetti ODE e 4-D nanoSCOPE finanziati dall'UE, questa ricerca offre un nuovo obiettivo terapeutico e apre la strada al miglioramento della gestione delle metastasi ossee da melanoma. Il melanoma provoca spesso la metastasi delle ossa, causando dolore intenso, perdita ossea e un incremento del rischio di fratture, problemi che incidono significativamente sulla qualità di vita dei pazienti. Le metastasi ossee sono inoltre associate a tassi di sopravvivenza ridotti: solo il 10% dei pazienti sopravvive a un anno dalla loro insorgenza. Ma che ruolo hanno gli osteociti, le cellule più abbondanti del tessuto osseo, in tale tipologia di metastasi? Nelle lesioni ossee dei pazienti affetti da mieloma multiplo, un tumore che si forma nel midollo osseo in un tipo di globuli bianchi chiamato plasmacellula, è stato osservato un aumento dei livelli di morte degli osteociti; ciononostante, non è ancora chiaro come questi ultimi contribuiscano alle metastasi ossee. Di conseguenza, i ricercatori del progetto ODE e dell’ospedale universitario tedesco Universitätsklinikum Erlangen, che ha coordinato il progetto 4-D nanoSCOPE, si sono posti l'obiettivo di approfondire i percorsi che portano alla morte degli osteociti indotta da melanoma.
La chiave è la ferroptosi
Nella loro indagine, il team si è avvalso sia di modelli in vivo che di saggi in vitro combinandoli con approcci di sequenziamento dell'RNA non mirati, scoprendo che il meccanismo primario alla base della morte degli osteociti nelle metastasi ossee da melanoma è la ferroptosi, una forma di morte cellulare dipendente dal ferro caratterizzata da una perossidazione lipidica incontrollata. Le cellule del melanoma inducono la ferroptosi negli osteociti attraverso la sovraregolazione del gene che codifica la proteina HMOX1. «Dato che Hmox1 svolge un ruolo centrale nell'ossidazione dell'eme e nel metabolismo del ferro, fattori cruciali nella ferroptosi, i nostri risultati suggeriscono che potrebbe rivestire un ruolo critico nella ferroptosi degli osteociti indotta da metastasi di melanoma», riferiscono gli autori dello studio. I ricercatori hanno inoltre scoperto un percorso correlato alla ferroptosi, chiamato HIF1α, che comporta un'eccessiva autofagia (in cui l'organismo scompone e assorbe i propri tessuti o cellule) da cui deriva la degradazione della ferritina, una proteina che immagazzina il ferro all'interno delle cellule. Questa autofagia eccessiva e la degradazione della ferritina comportano un sovraccarico di ferro e la perossidazione lipidica nelle cellule, caratteristiche della ferroptosi, per cui il percorso HIF1α fornisce un potenziale bersaglio al fine di modulare l'espressione di HMOX1 e influenzare la ferroptosi dipendente dall’autofagia. Aline Bozec, autrice senior dello studio e docente di immunoterapia sperimentale presso l'Universitätsklinikum Erlangen, spiega in un articolo pubblicato sulla rivista «AlphaGalileo»: «La nostra ricerca offre una comprensione più approfondita delle intricate interazioni esistenti tra le cellule del melanoma e il microambiente osseo. Identificando l'asse HIF1α-HMOX1 come un fattore determinante chiave della ferroptosi degli osteociti, abbiamo scoperto un promettente bersaglio terapeutico che potrebbe esercitare un profondo impatto sul trattamento delle metastasi ossee.» Il progetto 4-D nanoSCOPE (Advancing osteoporosis medicine by observing bone microstructure and remodelling using a four-dimensional nanoscope) si concluderà nel dicembre del 2025, mentre ODE (Unknown functions of Osteocyte DEath) terminerà nel maggio del 2026. Per maggiori informazioni, consultare: progetto ODE sito web del progetto 4-D nanoSCOPE
Parole chiave
ODE, 4-D nanoSCOPE, melanoma, osso, metastasi, cancro, ferroptosi, osteociti