Neues über melanominduzierte Knochenmetastasen
In einer neuen Studie wurde der Primärmechanismus aufgedeckt, der das Absterben von Knochenzellen bei Knochenmetastasen antreibt, die durch Melanome, eine der aggressivsten Formen von Hautkrebs, verursacht werden. Diese Forschungsarbeit, die zum Teil innerhalb der EU-finanzierten Projekte ODE und 4-D nanoSCOPE unterstützt wird, weist auf ein neues therapeutisches Ziel hin und bereitet einer besseren Behandlung melanombedingter Knochenmetastasen den Weg. Melanome metastasieren häufig in Knochen, was in Knochenverlust, erhöhtem Bruchrisiko und starken Schmerzen resultiert, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen. Knochenmetastasen sind außerdem mit schlechten Überlebensraten assoziiert: Nur 10 % der Patientinnen und Patienten werden voraussichtlich länger als ein Jahr überleben. Aber welche Funktion übernehmen die Osteozyten, die häufigsten Zellen des Knochengewebes, bei der Knochenmetastasierung? In Knochenläsionen von an multiplem Myelom Erkrankten, einem Krebs, der sich in einer Art von weißen Blutkörperchen, den sogenannten Plasmazellen, im Knochenmark bildet, wurde ein verstärktes Absterben von Osteozyten beobachtet. Unklar war jedoch, auf welche Weise die Osteozyten genau zur Knochenmetastasierung beitragen. Angesichts dieser Tatsache verfolgten die Forschenden von ODE und vom Koordinator des Projekts 4-D nanoSCOPE, dem Universitätsklinikum Erlangen, den Plan, die Mechanismen zu untersuchen, die das melanominduzierte Osteozytensterben steuern.
Die Ferroptose ist der Schlüssel
Bei seine Forschung setzte das Team sowohl In-vivo-Modelle als auch In-vitro-Assays ein und kombinierte sie mit ungezielten RNS-Sequenzierungsansätzen. Es fand heraus, dass der Primärmechanismus, der dem Absterben von Osteozyten bei melanombedingten Knochenmetastasen zugrunde liegt, die Ferroptose ist, eine eisenabhängige Form des Zelltods, die durch unkontrollierte Lipidperoxidation gekennzeichnet ist. Die Melanomzellen induzieren Ferroptose in Osteozyten durch Hochregulierung des proteinkodierenden Gens HMOX1. „Da HMOX1 eine zentrale Rolle bei der Hämoxidation und beim Eisenstoffwechsel spielt, die für die Ferroptose entscheidend sind, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass HMOX1 eine wichtige Funktion bei der durch Melanommetastasen ausgelösten Osteozytenferroptose übernehmen könnte“, berichten die Autorinnen und Autoren in ihrer Studie. Die Forschenden entdeckten außerdem einen mit der Ferroptose zusammenhängenden Weg – den HIF1α-Weg –, der eine übermäßige Autophagie (bei der der Körper sein eigenes Gewebe oder seine eigenen Zellen abbaut und absorbiert) beinhaltet und den Abbau von Ferritin verursacht, einem Protein, das innerhalb von Zellen Eisen speichert. Übermäßige Autophagie und Ferritinabbau führen zu Eisenüberladung und Lipidperoxidation in den Zellen – den Kennzeichen der Ferroptose. Der HIF1α-Signalweg stellt daher ein potenzielles Ziel zur Modulation der HMOX1-Expression und Beeinflussung der autophagieabhängigen Ferroptose dar. Die Hauptautorin der Studie, Aline Bozec, Professorin für experimentelle Immuntherapie am Universitätsklinikum Erlangen, erklärt in einer auf „AlphaGalileo“ veröffentlichten Pressemeldung: „Unsere Forschung sorgt für ein tieferes Verständnis der komplizierten Wechselwirkungen zwischen Melanomzellen und der Knochenmikroumgebung. Durch die Ermittlung der HIF1α-HMOX1-Achse als Schlüsselfaktor der Osteozytenferroptose haben wir ein vielversprechendes therapeutisches Ziel entdeckt, das einen tiefgreifenden Einfluss auf die Behandlung von Knochenmetastasen ausüben könnte.“ Das Projekt 4-D nanoSCOPE (Advancing osteoporosis medicine by observing bone microstructure and remodelling using a four-dimensional nanoscope) endet im Dezember 2025. ODE (Unknown functions of Osteocyte DEath) endet im Mai 2026. Weitere Informationen: Projekt ODE 4-D nanoSCOPE-Projektwebsite
Schlüsselbegriffe
ODE, 4-D nanoSCOPE, Melanom, Knochen, Metastasierung, Krebs, Ferroptose, Osteozyten