Bekämpfung von Resistenzen gegen Krebstherapeutika
Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor, dessen Ursache die Transformation von Melanozyten bzw. pigmentproduzierenden Zellen der menschlichen Haut ist. Obwohl das maligne Melanom für nur 5 % aller Hautkrebserkrankungen verantwortlich ist, gehen doch 80 % aller hautkrebsbedingten Todesfälle darauf zurück. Die größte Sorge gilt dabei der zunehmenden Inzidenz metastasierter Melanome in den letzten drei Jahrzehnten und der Sterblichkeitsrate, die schneller ansteigt als bei fast jeder anderen Krebsart. Obwohl zwei neuere Behandlungsoptionen – Immuntherapie und zielgerichtete Therapie – die klinischen Ergebnisse verbessern konnten, kommt es nach erstem Anschlagen der Therapie mitunter zur Resistenzbildung, was die Wirksamkeit insgesamt begrenzt. „Eine große Hürde für den Behandlungserfolg sind nach wie vor Wirkstoffresistenzen“, erklärt Wolfgang Link, Projektkoordinator von TRIBBLES und Forscher am Institut für biomedizinische Forschung Alberto Sols, Spanien. „Um Resistenzbildung zu vermeiden, befassten wir uns näher mit der Rolle spezifischer Gene.“
Kampf gegen Arzneimittelresistenzen
Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt TRIBBLES wird von der Universität der Algarve in Portugal koordiniert und baut auf einer früheren Entdeckung der Forschungsgruppe um Wolfgang Link auf. So wurde in Melanomen das Onkogen TRIB2 identifiziert, ein Gen, das die Tumorbildung begünstigen kann. Link entdeckte, dass die Expression von TRIB2 mit dem Tumorstadium des Melanoms korreliert und die Resistenzbildung gegen Krebsmedikamente vermittelt. „Unsere Beobachtungen an TRIB2 gaben den Ausschlag, uns auch mit den molekularen Mechanismen hinter diesem Prozess zu befassen, die schließlich Grundlage für neue pharmakologische Strategien gegen diese Mechanismen sein könnten“, erläutert Link. Dies war Schwerpunkt von TRIBBLES, für das die Gruppe neue Methoden entwickeln wollte, um den Beitrag von TRIB2 zur Resistenzbildung zu untersuchen. „An zwei verschiedenen Zellklonen, bei denen mittels Genom-Editing CRISPR/Cas9 TRIB2 depletiert wurde“, so Link, „untersuchten wir Veränderungen der Genexpression in Abhängigkeit von der Konzentration des TRIB2-Proteins.“ Wie die Untersuchungen zeigten, sind diese Veränderungen tatsächlich an der TRIB2-vermittelten Wirkstoffresistenz beteiligt. Im nächsten Schritt wurde nach pharmakologischen Strategien gesucht, um TRIB2-vermittelte Veränderungen rückgängig zu machen und so die Resistenzbildung zu vermeiden. „Wir konnten zeigen, dass die beiden natürlich vorkommenden Alkaloide Harmin und Piperlongumin die durch TRIB2 veränderte Genexpression rückgängig machen und so die Sensitivität von Krebszellen in Bezug auf Wirkstoffe wiederherstellen können“, führt Link aus. „Offenbar fördern beide Wirkstoffe die Translokation von FOXO-Proteinen (tumorsuppressiven Proteinen) in den Zellkern und induzieren die Transkription von FOXO-Zielgenen.“
Neue Medikamente in der Onkologie
Die Erforschung zellulärer Prozesse bei der Resistenzbildung ist entscheidend für die Entwicklung neuer Medikamente, die die Sensitivität von Krebszellen gegenüber Wirkstoffen wiederherstellen. TRIBBLES leistete hierzu einen wichtigen Beitrag und ebnete den Weg für neue chemische Substanzen, die die TRIB2-Aktivität hemmen und so TRIB2-vermittelte Wirkstoffresistenzen vermeiden. Ersten Ergebnissen zufolge könnten Harmin, Piperlongumin oder ähnliche Substanzen verhindern, dass Tumore TRIB2-bedingte Resistenzen entwickeln. „Unser Forschungsschwerpunkt sind derzeit Wirkstoffe, die die Expression oder Aktivität von TRIB2 hemmen und mit Krebsmedikamenten kombiniert werden können“, merkt Link weiter an. „Schließlich wollen wir untersuchen, wie relevant unsere Ergebnisse für die Behandlung anderer Krebsarten wie Hirntumoren sind.“
Schlüsselbegriffe
TRIBBLES, Krebs, Melanom, Haut, TRIB2, therapeutisch, CRISPR, Tumor, Immuntherapie