Ein Schritt näher an einem Impfstoff gegen Malaria in der Schwangerschaft
Jedes Jahr stecken sich etwa 250 Millionen Menschen mit Malaria an, 600 000 von ihnen sterben. Ein Großteil derjenigen, die schwer erkranken oder sterben, sind Kinder, da sich die Immunität bei den Überlebenden mit der Zeit entwickelt. Die meisten Fälle treten in Afrika südlich der Sahara auf. Da sich die Immunität bei Überlebenden mit der Zeit entwickelt, erleiden Erwachsene nur selten schwere Malaria. Die große Ausnahme sind Schwangere. „Im Jahr 2022 litten fast 13 Millionen afrikanische Frauen an Malaria in der Schwangerschaft. Hunderttausende Kinder kamen dadurch untergewichtig zur Welt. Die Zahlen fallen von Jahr zu Jahr, aber langsamer als gehofft“, sagt Lars Hviid, Professor am Institut für Immunologie und Mikrobiologie an der Universität Kopenhagen. Hviid ist an der Arbeit beteiligt, einen praktischen, dauerhaften und wirksamen Impfstoff zu entwickeln, um die Anzahl der Schwangeren mit Malaria zu senken. Im Rahmen des Projekts PAMSEQ, das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) unterstützt wurde, wollte Hviids Team ein Rätsel lösen: Die molekularen Einzelheiten der Wechselwirkungen zwischen Parasiten und Plazentagewebe sind umfassend bekannt, und dennoch wirken die Impfstoffe gegen Malaria in der Schwangerschaft nicht. „Wir wollen herausfinden, wie sich die Antikörper durch eine Impfung von denen unterscheiden, die sich nach einer Infektion der Plazenta bilden. Und dann eine Möglichkeit finden, den Unterschied zu beseitigen“, erklärt er.
LIBRA-seq und die Suche nach Antikörpern, die auf Varianten reagieren
Maria del Pilar Quintana, MSCA-Stipendiatin bei PAMSEQ, verfolgte die Idee, eine innovative Methode namens LIBRA-seq auf Malaria in der Schwangerschaft anzuwenden, mit der Antikörper für Influenzaviren und HIV identifiziert werden. Das Grundproblem bei Malaria in der Schwangerschaft ist, dass das Molekül namens VAR2CSA, an das sich die Parasiten in der Plazenta binden, höchst variabel ist. Ein Antikörper, der eine VAR2CSA-Variante erkennt, bindet daher oft nicht an andere VAR2CSA-Varianten. „Ein Impfstoff für eine Variante löst somit wahrscheinlich nur eine Immunreaktion auf genau diese Variante aus. Das ist so ziemlich das Ergebnis der klinischen Versuche zu Impfstoffen auf VAR2CSA-Basis“, berichtet Quintana. Quintana hat sieben VAR2CSA-Varianten ausgewählt, die sich deutlich voneinander unterscheiden. Dann hat sie diese Varianten mittels Gentechnologie als künstlich erstellte Proteine, auch rekombinante Proteine, hergestellt. Anschließend hat Quintana diese Proteine mit wichtigen Zellen von Frauen gemischt, von denen bekannt ist, dass sie Antikörper gegen VAR2CSA produzieren: „Die Methode LIBRA-seq war hier der Schlüssel: Ich konnte B-Zellen bestimmen, die eine oder mehrere meiner Varianten mit beispielloser Wirksamkeit binden können.“
Mehr monoklonale Antikörper, die VAR2CSA binden
Um die Wirksamkeit des Ansatzes vorzuführen, hat das Team von Hviid die ersten acht VAR2CSA-spezifischen menschlichen monoklonalen Antikörper beschrieben, die seit 2007 bekannt sind. Bis zu diesem Projekt waren es die einzigen, aber im Laufe der drei Jahre von PAMSEQ hat das Team die Anzahl auf etwa 1 000 angehoben. „Wir verfügen jetzt über die Informationen, etwa 1 000 monoklonale Antikörper herzustellen, die VAR2CSA auf unterschiedliche Weise erkennen. Manche weisen das Potenzial auf, die Bindung zwischen VAR2CSA und dem Plazentagewebe zu blockieren“, so Quintana. Hviid fügt hinzu: „Das PAMSEQ-Projekt war ein wichtiger Schritt, um die Einschränkungen durch Varianten bei den aktuellen Ansätzen zu überwinden. Wir arbeiten aber auch daran, die Effektorfunktion von impfstoffinduzierten Antikörpern zu verbessern.“ Andere schwere Formen der Krankheit, wie zerebrale Malaria, sind für ähnliche Forschung geeignet. Das Team denkt bereits in diese Richtung. Wie üblich sind dafür jedoch hohe Geldsummen erforderlich, die Gruppe sucht daher aktiv nach weiteren Finanzierungen.
Schlüsselbegriffe
PAMSEQ, monoklonale Antikörper, VAR2CSA, Malaria, Malaria in der Schwangerschaft, LIBRA-seq, Antikörper
