Primera plataforma de ingeniería para modelizar el eje microbiota-intestino-cerebro
A pesar de la prevalencia y los costes socioeconómicos que tienen las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, sus factores desencadenantes siguen sin concretarse. Un posible origen se encuentra en el cerebro, el intestino y la microflora intestinal. Propuesto por primera vez hace cien años, este ámbito de investigación sugiere que algunas enfermedades neurodegenerativas se ven influidas por la alimentación y el estilo de vida. «Ahora tenemos pruebas de que el envejecimiento, la mala alimentación y el estrés afectan a la microbiota intestinal, y cada vez hay más datos que sugieren que esto repercute en las funciones encefálicas. Sin embargo, carecemos de herramientas de investigación “in vitro” para pasar de la correlación a la causalidad», declara Carmen Giordano, coordinadora del proyecto MINERVA, financiado por el Consejo Europeo de Investigación. En MINERVA se creó la primera plataforma multiorgánica sintética, que modela las conexiones biológicas clave presentes a lo largo del eje microbiota-intestino-cerebro. «Se trata realmente de un logro revolucionario para el estudio de los mecanismos bioquímicos subyacentes a la hipótesis sobre la relación entre la microbiota y la neurodegeneración, así como para la búsqueda de tratamientos basados en la alimentación», añade Giordano, profesora titular de la Universidad Politécnica de Milán, entidad anfitriona del proyecto.
Una plataforma multiorgánica de vanguardia
La plataforma multiorgánica de MINERVA consta de tres compartimentos interconectados. Cada uno de ellos alberga dispositivos órgano en un chip milifluídicos patentados cargados con modelos celulares que representan las características fundamentales del encéfalo y la barrera hematoencefálica; el epitelio intestinal y el sistema inmunitario; y la microbiota. Estos dispositivos están conectados hidráulicamente para simular el transporte de moléculas bioactivas a lo largo del eje, principalmente el secretoma, producido por la microbiota. Los modelos celulares «in vitro» contenidos en estos dispositivos se diseñaron para simular las características clave de los sistemas biológicos pertinentes. Por ejemplo, el compartimento de la microbiota puede cultivar bacterias dentro de una matriz polimérica tridimensional (3D) que modela la mucosa intestinal, un componente clave del epitelio intestinal. Mientras que, en el compartimento encefálico, un nuevo modelo de células encefálicas en 3D simula el tejido encefálico y otras características biológicas, en condiciones normales tanto fisiológicas como patológicas.
Validación de la plataforma
La plataforma representaba condiciones sanas como de neurodegeneración. Se establecieron dos condiciones de cultivo en el compartimento encefálico. Las neuronas, los astrocitos y la microglía —las principales células encefálicas— se cultivaron conjuntamente para analizar los efectos de la microbiota, así como de forma individual para investigar los efectos de la microbiota en cada tipo celular. El equipo cultivó microbiota intestinal humana que se sabe que daña las células encefálicas al activar su sistema neuroinmunitario, junto con la microbiota intestinal completa recogida de pacientes con enfermedad de Alzheimer y donantes sanos, tras haber interactuado con la mucosa intestinal. A continuación, el secretoma resultante fluyó a través de la plataforma cargada de células, para evaluar posteriormente la respuesta de las células encefálicas. «Al comparar supuestos sanos y con neurodegeneración, observamos la misma respuesta de las células encefálicas a los estímulos perjudiciales de la microbiota que la que se informa en los estudios publicados y que experimentan los pacientes. Esto confirma que nuestro enfoque y la herramienta de bioingeniería pueden revelar los desencadenantes microbiota-cerebro», comenta Giordano.
El futuro de la modelización de enfermedades
El trabajo de MINERVA contribuye al campo emergente de la modelización de enfermedades y también se propone un nuevo campo que mezcla la bioingeniería y la neurociencia y en el que se podrían estudiar otros trastornos, como el autismo, la esclerosis múltiple y las enfermedades autoinmunitarias. Además, podría modelizar el efecto de los antibióticos u otros fármacos en el organismo. Y lo que es más importante, dado que la microbiota humana puede modificarse a través de la alimentación, este trabajo tiene importantes implicaciones terapéuticas. Mediante la introducción de prebióticos (ingredientes alimentarios) y probióticos (cepas de bacterias beneficiosas para la salud) seleccionados, la plataforma podría ayudar a identificar cambios adecuados en la alimentación y el estilo de vida, y ofrecer así estrategias preventivas y terapéuticas eficaces y no invasivas. «La versatilidad de nuestro modelo experimental permite a los investigadores estudiar los mecanismos celulares y moleculares que podrían subyacer a todas las enfermedades multiorgánicas graves», señala Giordano. Además de numerosas oportunidades para promover el trabajo de MINERVA, en 2019 Giordano recibió una subvención de prueba de concepto del Consejo Europeo de Investigación para el proyecto DIANA en el que se estudia el cribado de fármacos dirigidos al encéfalo. Además, ha recibido financiación para el proyecto MIUR-FARE PEGASO (del Ministerio de Universidad e Investigación de Italia), en el que se está probando la plataforma MINERVA para medicina personalizada.
Palabras clave
MINERVA, microbiota, intestino, encéfalo, Alzheimer, neurodegenerativo, alimentación, neuronas, bacterias, órgano en un chip
