La prima piattaforma artificiale per un modello dell’asse microbiota-intestino-cervello
Nonostante le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer siano molto diffuse e comportino oneri socio-economici, i loro fattori scatenanti rimangono poco chiari. Una delle possibili cause di tali patologie è il legame tra il cervello, l’intestino e la sua microflora intestinale. Questo indirizzo di ricerca, proposto per la prima volta 100 anni fa, suggerisce che alcune malattie neurodegenerative sono influenzate dalla dieta e dallo stile di vita. «Oggi abbiamo prove che l’invecchiamento, le diete scorrette e lo stress influenzino il microbiota intestinale, e sempre più dati suggeriscono che questo abbia ripercussioni sulla funzionalità del cervello. Tuttavia, mancano gli strumenti di ricerca in vitro per passare da un legame di correlazione a uno di causalità», afferma Carmen Giordano, coordinatrice del progetto MINERVA, finanziato dal Consiglio Europeo della Ricerca (CER). MINERVA ha sviluppato la prima piattaforma multiorgano artificiale al mondo, creando un modello delle connessioni biologiche chiave lungo l’asse microbiota-intestino-cervello. «Si tratta di un risultato davvero rivoluzionario per lo studio dei meccanismi biochimici alla base dell’ipotesi microbiota-neurodegenerativa e per la ricerca di trattamenti basati sulla dieta», aggiunge Giordano, professoressa associata presso il Politecnico di Milano, che ha ospitato il progetto.
Una piattaforma multiorgano innovativa
La piattaforma multi-organo sviluppata da MINERVA comprende tre compartimenti interconnessi. Ognuno ospita dispositivi millifluidici organ-on-a-chip brevettati, caricati con modelli cellulari che rappresentano le caratteristiche fondamentali del cervello e della barriera emato-encefalica, dell’epitelio e del sistema immunitario intestinale, e del microbiota. I dispositivi sono collegati idraulicamente per simulare il trasporto lungo l’asse di molecole bioattive, principalmente composte da secretoma, prodotte dal microbiota. I modelli cellulari in vitro all’interno di tali dispositivi sono stati progettati per simulare le caratteristiche principali dei sistemi biologici di interesse. Il comparto del microbiota, ad esempio, può coltivare i batteri in una matrice polimerica tridimensionale che costituisce un modello del muco intestinale, un elemento fondamentale dell’epitelio intestinale. Nel comparto del cervello, un nuovo modello tridimensionale delle cellule cerebrali simula il tessuto dell’encefalo e altre caratteristiche biologiche, sia in condizioni fisiologiche normali che in condizioni patologiche normali.
Convalidare la piattaforma
La piattaforma rappresentava sia scenari sani e che neurodegenerativi. Nel compartimento cerebrale sono state create due condizioni di coltura. Neuroni, astrociti e microglia, ovvero le cellule principali del cervello, sono stati coltivati sia insieme, per indagare gli effetti del microbiota, che singolarmente, per studiare le ripercussioni del microbiota su ciascun tipo di cellula. Il gruppo di ricerca ha coltivato il microbiota intestinale umano, noto in quanto dannoso per le cellule cerebrali, attivandone il sistema neuroimmunitario, oltre al microbiota intestinale completo raccolto da pazienti affetti da Alzheimer e da donatori sani dopo l’interazione con il muco intestinale. Successivamente, si è provveduto a far fluire il secretoma risultante attraverso la piattaforma caricata con le cellule, ed è stata valutata la risposta delle cellule cerebrali. «Confrontando scenari sani e neurodegenerativi, abbiamo osservato la medesima risposta delle cellule cerebrali agli stimoli del microbiota dannoso, come riportato in letteratura e sperimentato dai pazienti. Questo risultato conferma che l’approccio e lo strumento da noi sviluppati possono svelare i fattori scatenanti legati al microbiota e al cervello», afferma Giordano.
Il futuro della modellazione delle malattie
MINERVA contribuisce al campo emergente della modellazione delle malattie suggerendo inoltre un nuovo indirizzo di ricerca che coniuga bioingegneria e neuroscienze e potrebbe consentire di indagare altri disturbi, tra cui l’autismo, la sclerosi multipla e le malattie autoimmuni. In aggiunta, tale approccio può permettere la modellazione delle ripercussioni sull’organismo degli antibiotici o di altri farmaci. In particolare, il lavoro svolto ha implicazioni terapeutiche importanti, dal momento che il microbiota umano può essere modificato attraverso l’alimentazione.Grazie all’introduzione di specifici prebiotici (ingredienti alimentari) e probiotici (ceppi di batteri che promuovono la salute), la piattaforma potrebbe aiutare a identificare i cambiamenti necessari nella dieta e nello stile di vita, offrendo strategie preventive e terapeutiche efficaci e non invasive. «La versatilità del nostro modello sperimentale consente ai ricercatori di studiare i meccanismi cellulari e molecolari alla base (potenzialmente) di tutte le malattie multiorgano gravi», osserva Giordano. Oltre a godere di numerose opportunità per promuovere il lavoro di MINERVA, nel 2019 Giordano ha ottenuto una sovvenzione CER Proof of Conceptriguardo al progetto DIANA, che si occupa dello screening di farmaci mirati al cervello. Inoltre, ha beneficiato di un finanziamento del Ministero dell’università e della ricerca italiano per il progetto MIUR-FARE PEGASO, che sta sperimentando l’uso della piattaforma MINERVA nel campo della medicina personalizzata.
Parole chiave
MINERVA, microbiota, intestino, cervello, Alzheimer, neurodegenerativo, dieta, neuroni, batteri, organ-on-a-chip
