La heterogeneidad genómica de la leucemia: piedra angular del tratamiento dirigido
La leucemia linfoblástica aguda (LLA, o ALL por sus siglas en inglés) es la forma más común de cáncer infantil. Aparece en células madre hematopoyéticas, que se convierten en leucocitos malignos a través de la acumulación de mutaciones genéticas. Las células de la LLA no son idénticas desde el punto de vista genético y, en el diagnóstico, suelen presentarse de diez a veinte mutaciones genéticas importantes. Se busca incesantemente comprender la forma en que la combinación adecuada de mutaciones transforma las células normales en células de leucemia de crecimiento rápido.
Las mutaciones en la LLA
El principal objetivo del proyecto scTALLmap era investigar la heterogeneidad intratumoral, es decir, la presencia de distintos clones genéticos de LLA en el momento del diagnóstico. La investigación se emprendió con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie y empleó tecnologías de célula única capaces de analizar el genoma de más de ocho mil células individuales en un solo experimento. «Si bien todas las células de un enfermo de leucemia parecen iguales bajo el microscopio, descubrimos que no todas los son», explica Jan Cools, catedrático de Genética Humana en la Universidad Católica de Lovaina (KU Leuven) y en el Instituto de Biotecnología de Flandes, entidad anfitriona del proyecto scTALLmap. Normalmente, entre un 1 y un 10 % de las células de LLA contienen mutaciones diferentes a las del resto del cáncer, lo cual demuestra que el proceso de desarrollo de leucemia no es lineal y que las células simplemente acumulan cada vez más mutaciones. Es probable que el proceso tarde desde varios meses hasta varios años y que, cuando las células han adquirido la combinación adecuada de mutaciones, se transforman en una leucemia de crecimiento rápido que compite con las células normales en la médula ósea, la sangre y otros órganos hematopoyéticos.
Análisis mutacional de la LLA a nivel de células individuales
El equipo de scTALLmap investigó el genoma de células individuales y descubrió la presencia de distintas mutaciones en el mismo gen. Esto indica que varias células podrían adquirir una mutación en ese gen, mutaciones que son independientes entre sí, lo cual destaca la importancia de ese gen en el desarrollo de la leucemia. Además, las células adquieren a menudo múltiples mutaciones en la misma ruta de señalización, lo cual indica que una mutación no es suficiente para activar plenamente esa vía. Esto también subraya el papel de esa ruta en la aparición de la leucemia. En concreto, scTALLmap estudió la señalización de NOTCH1, imprescindible para el desarrollo de los linfocitos T normales y la especificación del linaje. Los investigadores descubrieron que los pacientes suelen tener más de una mutación NOTCH1, distintas células pueden tener una mutación NOTCH1 diferente, y estas mutaciones figuran entre las últimas que acumulan las células de leucemia.
Perspectivas del análisis clonal de la LLA
Según Cools: «El logro más significativo del proyecto fue la cartografía detallada de todas las mutaciones posibles en células individuales de leucemia». Esta información puede ayudar a determinar el inicio de la leucemia e identificar las mutaciones causantes. Además, proporciona una imagen de la evolución de la leucemia y la cronología de aparición de mutaciones. Comprender la heterogeneidad de la leucemia es importante para seguir mejorando las opciones terapéuticas y desarrollar tratamientos dirigidos. La quimioterapia mata todas las células de crecimiento rápido, lo cual provoca muchos efectos secundarios. En cambio, un tratamiento dirigido solo es tóxico para las células portadoras de mutaciones específicas y, por lo tanto, resulta menos nocivo para las células normales. El inconveniente es que si la leucemia es muy heterogénea, el tratamiento dirigido solamente combatirá las células con una mutación específica y no afectará a las demás. Por consiguiente, es importante tener una visión detallada de la heterogeneidad de la leucemia para poder tomar buenas decisiones respecto al uso del tratamiento dirigido.
Palabras clave
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