Evidenze molecolari sul modo in cui l’obesità potrebbe alterare la sicurezza dei farmaci
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) è caratterizzata da accumuli di grasso nel fegato e potrebbe evolvere in steatoepatite non alcolica (NASH, Non Alcoholic Steatohepatitis), insufficienza epatica o cancro. Sebbene sia probabile che oltre il 40 % delle persone affette da obesità sviluppino la NAFLD, non esistono ad oggi terapie complessivamente efficaci e la nostra comprensione dell’impatto della NAFLD sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci è limitata.
Informazioni sul trasportatore di farmaci e acidi biliari OSTα/β
Il progetto OSTtrans si è proposto di studiare l’espressione e la funzione dei trasportatori di farmaci e acidi biliari nella NAFLD. La ricerca è stata condotta con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA) e ha previsto l’analisi proteomica basata sulla spettrometria di massa del tessuto epatico proveniente da soggetti affetti da NAFLD o NASH. I ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sul trasportatore di soluto organico alfa/beta (OSTα/β), una proteina eteromera portatrice di soluto che trasporta acidi biliari, metaboliti steroidei e farmaci all’interno e all’esterno delle cellule. L’espressione epatica di OSTα/β è normalmente bassa, ma può aumentare drasticamente in caso di NASH e di patologie caratterizzate da livelli elevati di acidi biliari nel fegato. Nonostante i farmaci correlati a epatotossicità modulino l’attività di OSTα/β, restano da chiarire le ripercussioni cliniche della distribuzione di acidi biliari e farmaci. Poiché OSTα/β è un trasportatore bidirezionale, gli scienziati di OSTtrans hanno rivolto il loro interesse sia alla direzione di assorbimento che a quella di efflusso. Per questo motivo, hanno impiegato una linea cellulare con sovraespressione di OSTα/β umano e hanno definito un metodo in vitro che ha permesso il confronto di entrambe le direzioni di trasporto. Tale approccio ha fornito informazioni non solo sui livelli di substrati trasportati, ma anche sulla composizione chimica interna ed esterna alle cellule. Inoltre, gli scienziati hanno valutato l’interazione e l’effetto dei farmaci e dei composti endogeni sull’attività del trasportatore OSTα/β.
Prospettive di OSTtrans nella sicurezza dei farmaci
L’obesità sta raggiungendo proporzioni epidemiche, interessando quasi il 50 % dei cittadini europei. «A differenza degli enzimi che metabolizzano i farmaci, il ruolo dei trasportatori di farmaci e acidi biliari nelle patologie metaboliche è poco conosciuto», afferma la borsista MSCA Melina Malinen. Il progetto OSTtrans ha fornito conoscenze meccanicistiche su OSTα/β, che dovrebbero far avanzare la ricerca nel campo e contribuire allo sviluppo di nuove entità chimiche per le malattie croniche metaboliche ed epatiche. Il gruppo di ricerca intende proseguire il lavoro sui trasportatori epatici valutandone ulteriormente l’espressione e la funzione. Al tempo stesso, le metodologie create alimenteranno la scoperta di nuove interazioni farmacologiche con i trasportatori epatici. L’inibizione di un trasportatore epatico potrebbe essere effettivamente una segnalazione di rischio di lesione epatica causata da farmaci. Su un altro livello, il progetto OSTtrans affronta un problema medico chiave. Considerando che il fegato è il sito primario di biotrasformazione dei farmaci, non è chiaro se l’obesità o i disturbi epatici cronici influiscano sull’efficacia e sulla sicurezza farmacologica. OSTtrans , facendo progredire le conoscenze sui trasportatori che abbondano nelle malattie epatiche, apre la strada a farmaci più sicuri ed efficaci.
Parole chiave
OSTtrans, fegato, OSTα/β, NAFLD, NASH, obesità, acido biliare, trasportatore, metabolismo dei farmaci, trasporto dei farmaci, steatosi epatica non alcolica, steatoepatite non alcolica, lesione epatica causata da farmaci
