Molekulare Erkenntnisse darüber, wie Fettleibigkeit die Sicherheit von Arzneimitteln verändern kann
Die nichtalkoholische Fettleber ist durch Fettansammlungen in der Leber gekennzeichnet und kann zu nichtalkoholischer Steatohepatitis, Leberversagen oder Krebs führen. Obwohl mehr als 40 % der fettleibigen Menschen wahrscheinlich eine nichtalkoholische Fettleber entwickeln, sind bisher keine allgemein erfolgreichen Therapien bekannt, und unser Verständnis der Auswirkungen der nichtalkoholischen Fettleber auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln ist begrenzt.
Einblick in den Wirkstoff- und Gallensäuretransporter OSTα/β
Ziel des Projekts OSTtrans war es, die Expression und Funktion von Wirkstoff- und Gallensäuretransportern bei nichtalkoholischer Fettleber zu untersuchen. Die Forschungsarbeiten wurden mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) durchgeführt und umfassten eine auf Massenspektrometrie basierende Proteomanalyse des Lebergewebes von Personen mit nichtalkoholischer Fettleber oder nichtalkoholischer Steatohepatitis. Die Forschenden konzentrierten sich auf den Organic-Solute-Transporter alpha/beta (OSTα/β), ein heteromeres Stofftransportprotein, das Gallensäuren, Steroidmetaboliten und Wirkstoffe in und aus den Zellen transportiert. Die hepatische Expression von OSTα/β ist normalerweise gering, kann aber bei nichtalkoholischer Steatohepatitis und unter Bedingungen mit erhöhten Gallensäurespiegeln in der Leber stark ansteigen. Obwohl Wirkstoffe, die mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht werden, die OSTα/β-Aktivität modulieren, müssen die klinischen Auswirkungen auf die Gallensäure- und Wirkstoffdisposition noch geklärt werden. Da OSTα/β ein bidirektionaler Transporter ist, waren für das OSTtrans-Team sowohl die Aufnahme- als auch die Effluxrichtung von Interesse. Aus diesem Grund verwendeten sie eine menschliche Zelllinie, die menschliches OSTα/β überexprimiert, und stellten eine In-vitro-Methode auf, die den Vergleich beider Transportrichtungen ermöglichte. Dieser Ansatz liefert nicht nur Informationen über die transportierten Substratmengen, sondern auch über die chemische Zusammensetzung innerhalb und außerhalb der Zellen. Zudem untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Wechselwirkung und Wirkung von Wirkstoffen und endogenen Verbindungen auf die OSTα/β-Transportaktivität.
OSTtrans-Perspektiven auf die Arzneimittelsicherheit
Die Fettleibigkeit nimmt epidemische Ausmaße an, denn fast 50 % der Menschen in Europa sind fettleibig. „Im Gegensatz zu den Enzymen, die den Abbau von Wirkstoffen steuern, ist über die Rolle von Wirkstoff- und Gallensäuretransportern bei Stoffwechselvorgängen wenig bekannt“, sagt die MSCA-Forschungsstipendiatin Melina Malinen. Das Projekt OSTtrans bot mechanistische Erkenntnisse über OSTα/β, welche die Forschung auf diesem Gebiet voranbringen und zur Entwicklung neuer chemischer Wirkstoffe für chronische Stoffwechsel- und Lebererkrankungen beitragen sollen. Das Forschungsteam plant, die Arbeit an den hepatischen Transportern per Untersuchung ihrer Expression und Funktion fortzusetzen. Gleichzeitig werden die entwickelten Methoden die Entdeckung neuartiger Wirkstoffinteraktionen mit hepatischen Transportern fördern. Die Hemmung eines hepatischen Transporters kann tatsächlich ein Warnhinweis auf das Risiko einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein. Auf einer anderen Ebene befasst sich das Projekt OSTtrans mit einem bedeutsamen medizinischen Problem. Da die Leber der wichtigste Ort für die Biotransformation von Wirkstoffen ist, bleibt unklar, ob Fettleibigkeit oder chronische Lebererkrankungen die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln beeinträchtigen. Durch Erweiterung des Wissens über bei Leberkrankheiten häufig vorkommende Transporter ebnet OSTtrans den Weg für sicherere und wirksamere Arzneimittel.
Schlüsselbegriffe
OSTtrans, Leber, OSTα/β, Fettleibigkeit, Gallensäure, Transporter, Arzneimittelstoffwechsel, Arzneimitteltransport, Wirkstofftransport, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung
