Cząsteczkowe dowody na to, jak otyłość może wpływać na bezpieczeństwo leków
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby charakteryzuje się nagromadzeniem tłuszczu w wątrobie i w konsekwencji może prowadzić do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (ang. non alcoholic steatohepatitis, NASH), niewydolności wątroby lub nowotworu. Chociaż szacuje się, że ponad 40 % otyłych osób może zachorować na NAFLD, jak dotąd nie opracowano skutecznych terapii, a nasza wiedza na temat wpływu NAFLD na skuteczność i bezpieczeństwo zażywanych leków jest ograniczona.
OSTα/β – nośnik leków i kwasów żółciowych
Zespół projektu OSTtrans postanowił zbadać ekspresję i funkcję nośników leków i kwasów żółciowych u osób z NAFLD. Badania zrealizowano dzięki wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie”. W ramach prac przeprowadzono analizę proteomiczną tkanek wątroby pobranych od osób z NAFLD lub NASH opartą na spektrometrii mas. Naukowcy skupiali się na organicznych nośnikach substancji rozpuszczonych alfa/beta (OSTα/β), heteromerycznych białkach transporterowych substancji rozpuszczonych, które transportują kwasy żółciowe, metabolity steroidów i leki do wnętrza i na zewnątrz komórek. Ekspresja OSTα/β w wątrobie jest zwykle niska, ale może gwałtownie wzrosnąć w przypadku rozwoju NASH i w stanach podwyższonego stężenia kwasów żółciowych w wątrobie. Mimo, że leki wykazujące działanie hepatotoksyczne modulują aktywność OSTα/β, do tej pory nie zdefiniowano ich wpływu na dyspozycję kwasów żółciowych i leków. OSTα/β jest transporterem dwukierunkowym, dlatego naukowcy z OSTtrans badali zarówno transport do wewnątrz, jak i na zewnątrz komórki, wykorzystując w tym celu ludzką linię komórkową z nadekspresją ludzkiego OSTα/β i opracowując metodę in vitro, która umożliwiła porównanie obu kierunków transportu. Zastosowanie takiego podejścia pozwoliło na uzyskanie informacji o poziomie transportowanych substratów, a także o składzie chemicznym wewnątrz i na zewnątrz komórek. Ponadto naukowcy ocenili interakcję oraz wpływ leków i związków endogennych na aktywność transportera OSTα/β.
Rezultaty projektu OSTtrans poprawią bezpieczeństwo leków
Otyłość zaczyna przybierać skalę epidemii – cierpi na nią prawie 50 % Europejczyków. „W przeciwieństwie do enzymów metabolizujących leki, niewiele wiadomo o roli nośników leków i kwasów żółciowych u osób z chorobami metabolicznymi”, zauważa Melina Malinen, stypendystka działania „Maria Skłodowska-Curie”. Projekt OSTtrans dostarczył mechanistycznej wiedzy na temat OSTα/β, co powinno przyczynić się do rozwoju badań w tej dziedzinie i pomóc w opracowaniu nowych cząstek chemicznych, które znajdą zastosowanie w leczeniu przewlekłych chorób metabolicznych i chorób wątroby. Zespół badawczy planuje kontynuację prac nad transporterami wątrobowymi, które obejmować będą dalszą ocenę ich ekspresji i funkcji. Opracowane w ramach projektu metodologie znajdą zastosowanie w badaniach nad nowymi interakcjami między lekami a nośnikami wątrobowymi. Inhibicja nośnika wątrobowego może ostrzegać o ryzyku wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI). Jednocześnie projekt OSTtrans stanowi odpowiedź na ważny problem medyczny. Wątroba jest głównym miejscem biotransformacji leków, ale nadal nie wiemy, czy otyłość lub przewlekłe choroby wątroby wpływają na ich skuteczność i bezpieczeństwo. Dostarczając nowych informacji na temat nośników licznie występujących w przypadku chorób wątroby, zespół projektu OSTtrans przygotowuje grunt pod opracowanie bezpieczniejszych i skuteczniejszych leków.
Słowa kluczowe
OSTtrans, wątroba, OSTα/β, NAFLD, NASH, otyłość, kwas żółciowy, nośnik, metabolizm leków, transport leków, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)
