Legame genetico tra immunità e schizofrenia
Per molte malattie, gli studi di associazione sull’intero genoma hanno individuato variazioni genetiche nei loci prossimi ai geni immuno-correlati, il che sottolinea l’importanza del sistema immunitario nella fisiopatologia di molte malattie. In materia di schizofrenia, nuovi dati suggeriscono che l’infiammazione del sistema nervoso centrale potrebbe rappresentare un fattore sottostante, in cui monociti e microglia svolgono un ruolo centrale.
Identificare le variazioni genetiche dei geni immuno-correlati
Data la centralità del ruolo svolto dall’infiammazione in molte malattie, il progetto IMAGENE ha chiarito il legame tra le variazioni genetiche immunitarie e la schizofrenia. «Abbiamo esaminato i fattori genetici che influiscono sulla variazione della risposta immunitaria nei diversi soggetti e abbiamo scoperto che alcuni di questi fattori aiutavano a comprendere meglio malattie complesse quali la schizofrenia», spiega Sarah Kim-Hellmuth, borsista di ricerca del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA). La ricerca è stata intrapresa con il supporto di tale programma e ha implicato il confronto nei monociti dei loci dei tratti di espressione quantitativi (eQTLs, expression Quantitative Trait Loci), ovvero le variazioni genetiche associate all’espressione genica, al basale e in seguito alla stimolazione immunitaria. Ciò ha condotto all’identificazione della cosiddetta risposta eQTLs (reQTLs), in cui l’effetto degli eQTL appare diversificato tra gli stimoli immunitari. «Tali variazioni genetiche possono influire sulla risposta all’infezione e mettere in evidenza la specificità del contesto nella regolazione genetica», sottolinea Kim-Hellmuth. È interessante notare che i risultati hanno dimostrato che i polimorfismi genetici correlati al rischio di schizofrenia sono gli eQTL dei geni coinvolti nella risposta immunitaria. Questi risultati indicano che le interazioni ambientali con i ligandi microbici potrebbero svolgere un ruolo nel meccanismo alla base del rischio genetico di schizofrenia. Inoltre, è stato dedicato un notevole impegno allo sviluppo di un metodo per lo studio della specificità cellulare degli eQTL in grandi quantità di tessuto, mappando le interazioni tra le stime computazionali dell’abbondanza di neuroni e il genotipo in 13 diversi tessuti cerebrali di donatori post mortem provenienti dalla banca dati delle espressioni genotipo-tessuto. L’applicazione di tale approccio alle ingenti risorse di espressioni genotipo-tessuto ha permesso alla borsista di ricerca di identificare l’origine cellulare di centinaia di loci di predisposizione alle malattie, tra cui quelli per i disturbi psichiatrici.
L’importanza dello studio sulla variabilità della risposta immunitaria
Le prove emergenti sottolineano l’importanza del sistema immunitario umano non solo nella protezione dell’ospite e nelle malattie autoimmuni e infiammatorie, ma anche in relazione al cancro, al metabolismo e all’invecchiamento. Stante questo ruolo centrale in molte patologie umane, è essenziale comprendere la variabilità delle risposte immunitarie a livello di popolazione e il modo in cui essa è correlata con la predisposizione alle malattie. Lo studio dell’influenza genetica sulla risposta immunitaria è ostacolato dalla complessità del sistema immunitario. Questa rete diffusa è costituita da varie tipologie di cellule che rispondono a una pletora di segnali, interagiscono tra loro e inducono diverse funzioni effettrici nell’ambito di cinetiche differenziate. «I risultati di IMAGENE illustrano l’importanza di studiare la variazione genetica nel giusto tipo di cellula e nelle condizioni pertinenti per definire le variazioni genetiche funzionali e le risposte trascrizionali correlate alla schizofrenia» conclude Kim-Hellmuth. Inoltre, il progetto IMAGENE sostiene la validità di un modello basato sulla possibilità che all’origine del rischio genetico di una malattia ci sia talvolta la mancanza di una risposta adeguata allo stimolo ambientale. Questa consapevolezza apre nuove strade a trattamenti personalizzati in persone affette da schizofrenia.
Parole chiave
IMAGENE, schizofrenia, eQTL, risposta immunitaria, variazioni genetiche, monociti, rischio genetico, microglia, specificità cellulare, loci dei tratti di espressione quantitativi
