Le lien génétique entre l’immunité et la schizophrénie
Des études d’association pangénomique (GWAS) ont permis d’identifier des variantes génétiques dans des loci proches des gènes liés à l’immunité, soulignant ainsi l’importance du système immunitaire dans la pathophysiologie de nombreuses maladies. En ce qui concerne la schizophrénie, de nouvelles preuves laissent penser que l’inflammation dans le système nerveux central pourrait être un facteur sous-jacent dans lequel les monocytes et les microglies jouent un rôle central.
Identifier les variantes génétiques des gènes liés à l’immunité
En raison du rôle central de l’inflammation dans de nombreuses maladies, le projet IMAGENE a déterminé le lien entre les variantes génétiques immunitaires et la schizophrénie. «Nous nous sommes intéressés aux facteurs génétiques qui affectent la variation de la réponse immunitaire chez différentes personnes, et nous avons découvert que certains nous aident à mieux comprendre des maladies complexes comme la schizophrénie», explique la chargée de recherche Sarah Kim-Hellmuth, du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA). Les recherches ont été entreprises avec le soutien du programme MSCA et impliquaient la comparaison de loci de caractère quantitatif de l’expression (eQTL) – des variantes génétiques associées à l’expression génétique – dans les monocytes au départ et au moment de la stimulation immunitaire. Cette comparaison a permis d’identifier des «eQTL de réponse» (reQTL), dont l’effet diffère selon le stimulus immunitaire. «Ces variantes génétiques peuvent avoir un impact sur la réponse à l’infection, et souligner la spécificité du contexte de la régulation génétique», fait remarquer Sarah Kim-Hellmuth. Les résultats ont démontré que les polymorphismes génétiques associés au risque de schizophrénie sont des eQTL des gènes responsables de la réponse immunitaire. Ces résultats indiquent que les interactions environnementales avec des ligands microbiens pourraient jouer un rôle dans le mécanisme sous-jacent du risque génétique de développer de la schizophrénie. Des efforts considérables ont également été fournis afin d’élaborer une méthode pour l’étude de la spécificité cellulaire des eQTL dans le tissu en cartographiant les interactions entre les estimations informatiques de la profusion de neurones et le génotype dans 13 tissus cérébraux différents de donneurs post mortem à partir de la base de données Genotype-Tissue Expression (GTEx). En appliquant cette approche à l’impressionnante ressource GTEx, la chargée de recherche a pu identifier l’origine cellulaire de centaines de loci de prédisposition à la maladie, dont ceux liés aux troubles psychiatriques.
L’importance d’étudier la variabilité dans la réponse immunitaire
De nouvelles preuves soulignent l’importance du système immunitaire humain non seulement dans la protection de l’hôte, les maladies auto-immunes et inflammatoires, mais aussi dans le cancer, le métabolisme, et le vieillissement. En raison de ce rôle central dans de nombreuses pathologies humaines, il est indispensable de comprendre la variabilité des réponses immunitaires au niveau de la population et la manière dont cette variabilité est liée à la prédisposition à développer une maladie. L’étude de l’influence génétique sur la réponse immunitaire est entravée par la complexité du système immunitaire. Ce réseau envahissant se compose de nombreux types de cellules différents qui répondent à une pléthore de signaux, interagissent les uns avec les autres, et suscitent des fonctions effectrices différentes dans différentes cinétiques. «Les résultats d’IMAGENE illustrent l’importance d’étudier la variation génétique dans le bon type de cellule et dans des conditions pertinentes afin de déterminer les variantes génétiques fonctionnelles et les réponses transcriptionnelles liées à la schizophrénie», conclut Sarah Kim-Hellmuth. En outre, le projet IMAGENE soutient un modèle dans lequel le risque génétique de développer une maladie peut parfois être accru par l’incapacité à produire une bonne réponse à un stimulus environnemental. Cette réalisation ouvre désormais de nouvelles voies à des traitements personnalisés chez des patients atteints de schizophrénie.
Mots‑clés
IMAGENE, schizophrénie, eQTL, réponse immunitaire, variantes génétiques, monocytes, risque génétique, microglies, spécificité cellulaire, loci de caractère quantitatif de l’expression
