Comprendre les mécanismes moléculaires du cancer du rein
Le cancer du rein figure parmi les dix cancers les plus répandus dans les pays occidentaux, le sous-type le plus fréquent (75 %) étant l’hypernéphrome à cellules claires (ccRCC). Environ 30 % des patients atteints de ccRCC présentent une maladie métastatique au moment du diagnostic et 30 % développent des métastases après l’intervention chirurgicale. Lorsqu’il est métastatique, le ccRCC demeure dans une large mesure incurable. Des chercheurs du German Cancer Consortium (DKTK) de l’hôpital universitaire d’Essen avaient précédemment découvert que le suppresseur de tumeur BRCA1-associated protein 1 (BAP1) est inactivé dans 15 % des ccRCC. Ils ont découvert que les mutations de la BAP1 sont incompatibles avec les mutations du gène suppresseur de tumeur PBRM1. De plus, la perte de BAP1 a été associée à un grade tumoral plus élevé, à l’activation du complexe protéique mTORC1 et à une survie globale plus réduite des patients. Cependant, les tumeurs avec perte de PBRM1 étaient associées à un grade tumoral plus faible et à une meilleure survie globale. Cette classification génétique moléculaire initiale du ccRCC peut avoir des implications cliniques tangibles puisque les tumeurs avec perte de BAP1 présentent en général des caractéristiques pathologiques plus agressives et ont plus tendance à se métastaser. Cependant, le mécanisme moléculaire par lequel la perte de BAP1 induit des métastases et l’agressivité de la tumeur reste vague.
Région de régulation identifiée
Le projet VulneraBAP1, financé par l’UE, a abordé ce problème avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie. En étudiant le mécanisme moléculaire à l’origine de la répression d’un groupe de miRNA impliqués dans la métastase par BAP1, les chercheurs ont identifié des possibilités de thérapies. Un miRNA est une petite molécule d’ARN non codant qui fonctionne dans le silençage de l’ARN et la régulation post-transcriptionnelle de l’expression génétique. L’un des principaux objectifs de l’initiative européenne était l’identification et la caractérisation du complexe protéique BAP1 qui se lie au promoteur du cluster microARN (miARN). Selon Samuel Peña-Llopis, chef de groupe junior au DKTK: «Nous avons identifié la région minimale de régulation de la BAP1 à la région du promoteur et plusieurs protéines intéressantes en utilisant la spectrométrie de masse en collaboration avec un groupe de protéomique du Centre allemand de recherche sur le cancer.» Un autre objectif important était d’identifier les vulnérabilités génétiques de la perte de BAP1 par une stratégie de létalité synthétique. La létalité synthétique se produit lorsqu’une combinaison de déficiences dans l’expression de deux ou plusieurs gènes entraîne la mort cellulaire, alors qu’une déficience dans un seul de ces gènes ne le fait pas. Les scientifiques ont validé in vitro plusieurs candidats intéressants et sont actuellement en train de les valider in vivo au moyen de modèles de métastases de souris. «Nous avons utilisé l’immunohistochimie de la BAP1 comme biomarqueur de la mutation de la BAP1, ainsi qu’une méthodologie pour extraire simultanément l’ADN génomique, l’ARN, le petit ARN (y compris le miARN) et les protéines des tissus pour les analyses génomiques, que nous avons développées précédemment. Notre principale découverte a été l’identification des vulnérabilités de la perte de BAP1 qui pourraient être exploitées thérapeutiquement», explique Samuel Peña-Llopis.
De nouveaux traitements pour les patients
Le développement le plus passionnant de VulneraBAP1 est le potentiel de translation permettant de classer les patients ayant perdu la BAP1, qui sont généralement associés à des tumeurs plus agressives, une incidence plus élevée de métastases et un faible taux de survie. VulneraBAP1 peut utiliser la perte de BAP1 en immunohistochimie pour identifier les patients atteints de cancer du rein ou d’autres tumeurs présentant des mutations de la BAP1 qui pourraient bénéficier des nouveaux traitements développés par le projet. «Les résultats du projet seront utilisés par les médecins, les scientifiques cliniques et les chercheurs pour bénéficier à terme aux patients atteints de cancer présentant des mutations de la BAP1, comme le carcinome des cellules rénales, le mélanome uvéal, le mésothéliome et le cholangiocarcinome», conclut Samuel Peña Llopis.
Mots‑clés
VulneraBAP1, BAP1, ccRCC, perte de BAP1, cancer du rein, miRNA, mutations, métastases, létalité synthétique, hypernéphrome à cellules claires
