Comprendere i meccanismi molecolari del tumore renale
Il tumore renale è tra i dieci tumori più diffusi nei paesi occidentali, con il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) come sottotipo più frequente (75 %). Circa il 30 % dei pazienti con ccRCC presenta una malattia metastatica al momento della diagnosi e un altro 30 % sviluppa metastasi dopo l’intervento. Quando è in fase metastatica, il ccRCC rimane in gran parte incurabile. I ricercatori del German Cancer Consortium (DKTK) del Policlinico di Essen hanno scoperto che la proteina 1 associata a BRCA1 (BAP1) del soppressore tumorale è inattivata nel 15 % dei ccRCC. Hanno scoperto che le mutazioni nella BAP1 si escludono a vicenda con le mutazioni del gene soppressore di tumori PBRM1. Inoltre, la perdita di BAP1 è stata associata a uno stadio del tumore più elevato, all’attivazione del complesso proteico mTORC1 e a una minore sopravvivenza complessiva del paziente. Tuttavia, i tumori con perdita di PBRM1 sono stati associati ad uno stadio di tumore inferiore e ad una migliore sopravvivenza complessiva. Questa iniziale classificazione genetica molecolare del ccRCC può avere tangibili implicazioni cliniche poiché i tumori con perdita di BAP1 mostrano in generale caratteristiche patologiche più aggressive e sono più soggetti a metastasi. Tuttavia, rimane sfuggente il meccanismo molecolare attraverso il quale la perdita di BAP1 induce metastasi e aggressività tumorale.
Individuata l’area di regolazione
Il progetto VulneraBAP1, finanziato dall’UE, offre una soluzione a questo problema con il sostegno del programma Marie Skłodowska-Curie. Indagando sul meccanismo molecolare alla base della repressione di un cluster miRNA coinvolto in metastasi da BAP1, i ricercatori hanno identificato opportunità terapeutiche. Un miRNA è una piccola molecola di RNA non codificante che funziona nel silenziamento dell’RNA e nella regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica. Uno dei principali obiettivi dell’iniziativa a livello europeo ha riguardato l’identificazione e la caratterizzazione del complesso proteico BAP1 che si lega al promotore del cluster microRNA (miRNA). Secondo Samuel Peña-Llopis, capogruppo Junior della DKTK: «Abbiamo identificato l’area minima di regolazione della BAP1 nell’area promotrice e diverse proteine interessanti utilizzando la spettrometria di massa, in collaborazione con un gruppo di proteomica del Centro di ricerca tedesco sui tumori». Un altro obiettivo importante è stato quello di identificare le vulnerabilità genetiche della perdita di BAP1 attraverso una strategia di letalità sintetica. La letalità sintetica si verifica quando una combinazione di carenze nell’espressione di due o più geni porta alla morte cellulare, mentre la carenza in uno solo di questi geni non è sufficiente. Gli scienziati hanno convalidato diversi candidati in vitro e sono attualmente in fase di validazione in vivo utilizzando modelli murini di metastasi. «Abbiamo usato l’immunoistochimica della BAP1 come biomarcatore della mutazione BAP1, nonché una metodologia per estrarre simultaneamente DNA genomico, RNA, piccolo RNA (compreso il miRNA) e proteine da tessuti per analisi genomiche, che avevamo sviluppato in precedenza. La nostra principale scoperta è stata l’identificazione delle vulnerabilità della perdita di BAP1 che potrebbero essere sfruttate terapeuticamente», spiega Peña-Llopis.
Nuovi trattamenti per i pazienti
Lo sviluppo più entusiasmante di VulneraBAP1 è il potenziale traslazionale di classificazione dei pazienti con perdita di BAP1, generalmente associati a tumori più aggressivi, maggiore incidenza di metastasi e scarsa sopravvivenza. VulneraBAP1 può utilizzare la perdita di BAP1 in immunoistochimica per identificare i pazienti con tumore renale o altri tumori con mutazioni in BAP1 che beneficerebbero di nuovi trattamenti sviluppati dal progetto. «I risultati del progetto saranno utilizzati da medici, scienziati clinici e ricercatori per aiutare i pazienti affetti da tumore con mutazioni del BAP1, come il carcinoma delle cellule renali, il melanoma uveale, il mesotelioma e il colangiocarcinoma», conclude Peña Llopis.
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