Badanie mechanizmów molekularnych powiązanych z rakiem nerki
Rak nerki to jeden z 10 najczęstszych raków w krajach zachodnich, a rak jasnokomórkowy nerki (ccRCC) to jego najbardziej powszechny podtyp (75 %). W przypadku 30 % pacjentów z ccRCC podczas rozpoznania tej choroby wykrywa się przerzuty, a u kolejnych 30 % do przerzutów dochodzi po zabiegu chirurgicznym. Przerzutowy ccRCC pozostaje w dużej mierze nieuleczalny. Badacze z Niemieckiego Konsorcjum na Rzecz Badań nad Chorobami Nowotworowymi (DKTK) pracujący w Szpitalu Uniwersyteckim w Essen odkryli wcześniej, że w 15 % przypadków ccRCC dochodzi do inaktywacji białka supresorowego BAP1 (białko 1 związane z BRCA1). Stwierdzili, że mutacje BAP1 wzajemnie wykluczają się z mutacjami antyonkogenu PBRM1. Ponadto utratę BAP1 powiązano z wyższym stopniem złośliwości histologicznej, aktywacją kompleksu białkowego mTORC1 i niższą ogólną przeżywalnością pacjentów. Natomiast nowotwory z utratą PBRM1 charakteryzują się niższym stopniem złośliwości i większą przeżywalnością. Ta wstępna klasyfikacja genetyczno-molekularna ccRCC może mieć potencjalne znaczenie kliniczne, ponieważ nowotwory związane z utratą BAP1 są zazwyczaj bardziej agresywne i częściej dają przerzuty. Jednak mechanizm molekularny odpowiedzialny za indukcję przerzutowania i agresywność nowotworu w wyniku utraty BAP1 pozostaje nieznany.
Identyfikacja regionu regulacyjnego
Sponsorowany przez UE projekt VulneraBAP1, realizowany przy wsparciu ze środków programu „Maria Skłodowska-Curie”, miał na celu rozwiązanie tego problemu. Badając mechanizm molekularny odpowiadający za hamowanie przez BAP1 ekspresji klastra miRNA powiązanego z powstawaniem przerzutów, naukowcy odkryli potencjalne metody leczenia. miRNA to niewielka, niekodująca cząsteczka RNA, która uczestniczy w wyciszaniu przez RNA i potranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów. Jednym z głównych celów tej ogólnoeuropejskiej inicjatywy była identyfikacja i opisanie kompleksu białka BAP1, który wiąże się z promotorem klastrów mikroRNA (miRNA). Samuel Peña-Llopis, młodszy kierownik zespołu w DKTK, opowiada: „Współpracując z grupą badaczy z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem zajmujących się proteomiką i używając spektrometrii mas, zidentyfikowaliśmy minimalny region regulujący ekspresję BAP1 w regionie promotorowym, a także kilka interesujących białek”. Kolejnym istotnym celem była identyfikacja słabych punktów nowotworów z utratą BAP1 w oparciu o zjawisko syntetycznej letalności. Syntetyczna letalność zachodzi, gdy połączenie defektów ekspresji dwóch lub większej liczby genów prowadzi do śmierci komórki, a defekt tylko jednego z tych genów nie ma wpływu na jej żywotność. Naukowcy znaleźli kilka potencjalnie przydatnych genów w ramach badań in vitro, a obecnie weryfikują te wyniki w badaniach in vivo z użyciem mysich modeli nowotworów z przerzutami. „Jako biomarker mutacji genu białka BAP1 zastosowaliśmy analizę immunohistochemiczną BAP1. Używaliśmy także opracowanej przez nas wcześniej metody równoczesnej ekstrakcji genomowego DNA, RNA, małego RNA (w tym miRNA) i białek z tkanek na potrzeby analiz genomu. Naszym głównym odkryciem była identyfikacja słabych punktów nowotworów powiązanych z utratą BAP1, które można wykorzystać w leczeniu”, wyjaśnia Peña-Llopis.
Nowe sposoby leczenia pacjentów
Najciekawszym osiągnięciem projektu VulneraBAP1 jest potencjał translacyjny związany z klasyfikowaniem pacjentów z utratą BAP1, u których zazwyczaj występują bardziej agresywne nowotwory, wyższe prawdopodobieństwo przerzutów i mniejsza przeżywalność. Dzięki projektowi VulneraBAP1 wykrycie inaktywacji BAP1 w analizie immunohistochemicznej pozwoli identyfikować pacjentów z rakiem nerki lub innymi nowotworami powiązanymi z mutacjami BAP1, u których korzystne byłoby użycie leków opracowanych na bazie tego projektu. „Z wyników projektu korzystać będą lekarze, diagnostycy laboratoryjni i badacze, by pomagać pacjentom z nowotworami z mutacjami BAP1, takimi jak rak nerkowokomórkowy, czerniak oka, międzybłoniak opłucnej i rak dróg żółciowych”, podsumowuje Peña-Llopis.
Słowa kluczowe
VulneraBAP1, BAP1, ccRCC, utrata BAP1, rak nerki, miRNA, mutacje, przerzuty, syntetyczna letalność, rak jasnokomórkowy nerki
