Comprender los mecanismos moleculares del cáncer de riñón
El cáncer de riñón está entre los diez tipos de cáncer con mayor incidencia en los países occidentales, y el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) es el subtipo más frecuente (75 %). Cerca del 30 % de los pacientes con ccRCC presentan metástasis en el momento del diagnóstico y otro 30 % las desarrollan tras la cirugía. Cuando metastatiza, el ccRCC es casi siempre incurable. Investigadores del Consorcio Alemán contra el Cáncer (DKTK, por sus siglas en alemán) en el Hospital Universitario de Essen descubrieron previamente que la proteína asociada a BRCA1 (BAP1), un supresor tumoral, está desactivada en el 15 % de los ccRCC. Descubrieron que las mutaciones en la BAP1 son mutuamente exclusivas con las mutaciones del gen supresor tumoral PBRM1. Además, la pérdida de BAP1 se asoció con un mayor estadio del tumor, la activación del complejo proteico mTORC1 y una menor tasa de supervivencia general de los pacientes. Sin embargo, los tumores con pérdida de PBRM1 se asociaron con un estadio del tumor más bajo y una mayor tasa de supervivencia general. Esta clasificación genética molecular inicial del ccRCC puede tener implicaciones clínicas tangibles, ya que los tumores con pérdida de BAP1 presentan en general características patológicas más agresivas y son más propensos a metastatizar. Sin embargo, sigue siendo difícil descubrir el mecanismo molecular por el que la pérdida de BAP1 produce metástasis y agresividad tumoral.
Identificación de la región de regulación
El proyecto VulneraBAP1, financiado con fondos europeos, abordó este desafío con el apoyo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie. Al investigar el mecanismo molecular detrás de la represión de un grupo de microARN que participa en las metástasis por BAP1, los investigadores identificaron oportunidades de tratamiento. Un microARN es una molécula de ARN pequeña y no codificante que actúa en el silenciamiento del ARN y en la regulación postranscripcional de la expresión génica. Uno de los objetivos principales de la iniciativa europea implicaba la identificación y caracterización del complejo proteico BAP1 que se une al propulsor del grupo de microARN (miARN). Según Samuel Peña-Llopis, jefe de grupo júnior en DKTK: «Identificamos la región mínima de regulación de BAP1 a la región promotora y varias proteínas interesantes mediante el uso de la espectrometría de masas en colaboración con un grupo de proteómica del Centro Alemán de Investigación Oncológica». Otro objetivo importante era identificar las vulnerabilidades genéticas de la pérdida de BAP1 con una estrategia de letalidad sintética. La letalidad sintética se da cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en solo uno de estos genes no lo hace. Los científicos validaron varios aciertos de candidatos «in vitro» y actualmente están en el proceso de validarlos «in vivo» mediante modelos murinos de metástasis. «Utilizamos la inmunohistoquímica de BAP1 como biomarcador de la mutación de BAP1, así como una metodología para extraer simultáneamente ADN, ARN, ARN pequeño (incluido el miARN) y proteínas de tejidos para análisis genómicos que desarrollamos previamente. Nuestro principal descubrimiento fue la identificación de vulnerabilidades de la pérdida de BAP1 que podrían aprovecharse desde el punto de vista terapéutico», explica Peña-Llopis.
Tratamientos nuevos para los pacientes
El desarrollo más emocionante de VulneraBAP1 es el potencia traslacional para clasificar pacientes con pérdida de BAP1, que generalmente se asocian con tumores más agresivos, mayor incidencia de metástasis y bajas tasas de supervivencia. VulneraBAP1 puede utilizar la pérdida de BAP1 en inmunohistoquímica para identificar pacientes con cáncer de riñón u otros tumores con mutaciones en BAP1 que podrían beneficiarse de nuevos tratamientos desarrollados por el proyecto. «Los resultados del proyecto serán utilizados por médicos, científicos clínicos e investigadores para, en última instancia, beneficiar a los pacientes con cáncer con mutaciones en BAP1, como el carcinoma de células renales, el melanoma maligno uveal, el mesotelioma y el colangiocarcinoma», concluye Peña-Llopis.
Palabras clave
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