Poznanie mechanizmów cząsteczkowych niewydolności serca
Przyczyną niewydolności serca są różne sygnały stresowe, które powodują obumieranie komórek mięśnia sercowego (kardiomiocytów) i utratę miofibryli odpowiedzialnych za kurczenie się mięśnia sercowego. Obecnie dostępne strategie zarządzania niewydolnością serca skupiają się przede wszystkim na łagodzeniu objawów, a nie na samej dysfunkcji mięśnia sercowego, czego skutkiem jest wysoka śmiertelność. Istnieje więc pilna potrzeba stworzenia nowych terapii, które przywracają lub utrzymują kurczliwość mięśnia sercowego.
Rola tytyny w niewydolności serca
Dzięki wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie” zespół projektu Titin Signals zbadał mechanizmy cząsteczkowe leżące u podstaw utraty kardiomiocytów. Naukowcy skupili się na włóknie zwanym tytyną – dużym białku o długości pół mikrometra odpowiedzialnym za elastyczność i właściwości biomechaniczne mięśnia sercowego. Tytyna działa na zasadzie sprężyny umieszczonej w sarkomerze, podstawowej jednostce tkanki mięśniowej poprzecznie prążkowanej typu sercowego, a także stanowi główne miejsce integracji sygnalizacji lokalnej. Tytyna posiada dwa miejsca wiązania białka sercowego zawierającego powtórzenia ankirynowe (ang. cardiac ankyrin repeat protein, CARP) w obszarze N2A, którego ekspresja w tkance mięśnia sercowego zwiększa się podczas choroby układu krążenia oraz w odpowiedzi na stres mechaniczny lub toksyczny. Ostatnie badania z wykorzystaniem mysich modeli niewydolności serca wykazały, że dezaktywacja genu CARP zapobiega niewydolności serca, co sugeruje, że interakcja N2A–CARP może stać się celem terapii niewydolności serca. Niewiele jednak wiadomo na temat mechanizmów leżących u podstaw cząsteczkowej interakcji tych dwóch białek w przypadku niewydolności serca. „Chcieliśmy poznać funkcję interakcji tytyna–CARP w kontekście patofizjologii”, wyjaśnia stypendysta działania „Maria Skłodowska–Curie”, Julius Bogomolovas, który zbadał podstawy cząsteczkowe interakcji CARP–N2A, stosując podejście oparte na biologii strukturalnej. Badacz następnie wykorzystał zwierzęce modele i komórki, aby wyjaśnić znaczenie tej relacji dla funkcjonowania komórki i całego organizmu. Perspektywa strukturalna umożliwiła naukowcom odkrycie, że region N2A tytyny rozkłada dimeryczne białko CARP do postaci kompleksu 1:1 z przyległymi obszarami we włóknie tytynowym, odgrywając główną rolę w tworzeniu kompleksu. „Ten obraz wyraża więcej niż tysiąc słów. Mieliśmy okazję na własne oczy zobaczyć interakcję tytyny i CARP w trójwymiarze, co otwiera przed nami nowe możliwości w zakresie terapii niewydolności serca”, podkreśla Bogomolovas. Poznanie struktury pozwala ponadto określić, które mutacje w tytynie lub CARP są niegroźne, a które mogą stać się przyczyną niewydolności serca. „W końcu zaczynamy rozumieć podłoże biologiczne wzrostu stężenia białka CARP i tytyny N2A pod wpływem obciążenia serca. Wygląda na to, że zadaniem tych białek jest jego zminimalizowanie”, dodaje.
Przyszłe prognozy
Każdego roku z powodu chorób układu krążenia umiera ponad 1,8 miliona ludzi w UE, co pociąga za sobą miliardy euro kosztów związanych z wydatkami na opiekę zdrowotną i stratami produktywności. Badania wykazały, że tytyna odgrywa kluczową kolę w homeostazie mięśnia sercowego z mutacjami towarzyszącymi różnym chorobom. Może ona ponadto być wykorzystywana w praktyce klinicznej jako biomarker rozpadu kardiomiocytów świadczącego o zawale mięśnia sercowego, stanowiąc alternatywę dla kinazy kreatynowej i troponiny. „Dostarczając istotnej wiedzy na temat cząsteczkowych podstaw niewydolności serca, projekt Titin Signals przyczyni się do ograniczenia kosztów i pomoże w prowadzeniu pacjentów, także tych cierpiących na dziedziczne choroby serca”, podsumowuje Bogomolovas. Zgromadzone w toku projektu informacje przybliżą nas do opracowania leków regulujących interakcję tytyna–CARP, które będą mogły zostać wykorzystane w terapii niewydolności serca.
Słowa kluczowe
Titin Signals, tytyna, CARP, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiocyt, choroby układu krążenia
