Herzinsuffizienz bis ins Molekül erforschen
Herzinsuffizienz wird durch verschiedene Stresssignale verursacht, die das Absterben von Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) und den Verlust von Myofibrillen auslösen, die für die Kontraktion des Herzens verantwortlich sind. Heute zielen Strategien zur Behandlung von Herzinsuffizienz hauptsächlich auf die sekundäre Pathophysiologie und nicht auf die myokardiale Funktionsstörung selbst ab, was zu hoher Mortalität führt. Daher sind dringend neue Therapien erforderlich, welche die Kontraktionsfähigkeit des Herzens wiederherstellen oder erhalten.
Welche Rolle spielt Titin bei Herzinsuffizienz?
Das Projekt Titin Signals untersuchte mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen jene molekularen Mechanismen, die den Verlust an Herzmuskelzellen bewirken. Die Arbeit konzentrierte sich auf Filamente aus Titin. Dieses Riesenprotein ist einen halben Mikrometer lang und für die Elastizität sowie die biomechanischen Eigenschaften des Herzmuskels verantwortlich. Titin funktioniert wie eine Feder im Sarkomer, einer Einheit des Herzmuskelgewebes, und ist außerdem ein zentraler Ort für die Zusammenführung regionaler Signalkomplexe. Das Protein Titin besitzt in seiner N2A-Feder-Region einzigartige Bindungsstellen für das kardiale Ankyrin-Repeat-Protein (CARP), von dem bekannt ist, dass es bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und als Reaktion auf mechanischen oder toxischen Stress im Myokard, im Herzmuskelgewebe, hochreguliert wird. Jüngste Erkenntnisse im Zusammenhang mit Mausmodellen für Herzinsuffizienz ergaben, dass die Inaktivierung des CARP-Gens die Tiere vor Herzinsuffizienz schützt, was darauf hindeutet, dass die N2A-CARP-Wechselwirkung als neues therapeutisches Angriffsziel für Herzinsuffizienz dienen könnte. Über den Mechanismus, welcher der molekularen Wechselwirkung dieser beiden Proteine bei Herzinsuffizienz zugrunde liegt, ist jedoch noch recht wenig bekannt. „In unserem Interesse lag, die funktionelle Relevanz dieser Titin-CARP-Wechselwirkung in einem pathophysiologischen Kontext aufzudecken“, erklärt Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Julius Bogomolovas. Anhand eines strukturbiologischen Ansatzes untersuchte er die molekularen Basis der CARP-N2A-Wechselwirkung. Anschließend setzte er Tiermodelle und Zellen ein, um die Relevanz dieses Zusammenspiels auf der Ebene von Zelle und Organismus zu verstehen. Aus struktureller Sicht entdeckte das Forschungsteam, dass die N2A-Region des Titins dimeres CARP unter Bildung eines 1:1-Komplexes mit angrenzenden Bereichen im Titinfilament bricht, wobei es eine zentrale Rolle bei der Komplexbildung spielt. „Ein Bild sagt mehr als tausend Worte. Sehen zu können, wie Titin und CARP in drei Dimensionen interagieren, eröffnet neue Perspektiven für das Design neuartiger Herzinsuffizienztherapien“, bekräftigt Bogomolovas. Überdies stellen diese strukturellen Erkenntnisse ein wertvolles Instrument dar, um vorherzusagen, welche Mutationen in Titin oder CARP harmlos sind und welche wahrscheinlich Herzinsuffizienz verursachen. „Nun fangen wir an, die biologische Logik hinter dem Anstieg von CARP und Titin N2A unter kardialen Stressbedingungen zu verstehen; es scheint so, als ob diese Proteine darauf abzielen, das Schlagen eines gestressten Herzens biomechanisch zu mildern“, fährt er fort.
Zukunftsperspektiven
Jährlich sind in der EU über 1,8 Millionen Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verzeichnen, was Gesundheitsausgaben und Wertschöpfungsverluste in Milliardenhöhe zur Folge hat. Titin hat sich als Hauptakteur bei der Herzmuskelhomöostase mit Mutationen bei verschiedenen Herzmuskelerkrankungen erwiesen. Es wurde außerdem als alternativer klinischer Biomarker zu Kreatininkinase und Herztroponin vorgeschlagen, um einen Kardiomyozytenabbau nachzuweisen, der auf einen Myokardinfarkt hinweist. „Durch die Bereitstellung von Grundwissen über die molekulare Basis von Herzinsuffizienz wird das Projekt Titin Signals dazu beitragen, diese Kosten zu senken und die medizinische Betreuung der Betroffenen sowie auch der an erblichen Herzmuskelerkrankungen leidenden Menschen verbessern“, schließt Bogomolovas. Die im Rahmen des Projekts gewonnenen Informationen stellen einen Beitrag zur gesteuerten Wirkstoffentwicklung mit dem Ziel bei, die Titin-CARP-Wechselwirkung zu regulieren, um eine potenzielle Therapie für Herzinsuffizienz zu finden.
Schlüsselbegriffe
Titin Signals, Titin, CARP, Herzinsuffizienz, Kardiomyozyt, Herz-Kreislauf-Erkrankungen
