La conoscenza molecolare nell’insufficienza cardiaca
L’insufficienza cardiaca è provocata da diversi segnali di stress che innescano la morte del cardiomiocita (cellula muscolare cardiaca) e la perdita di miofibrille responsabili della contrazione cardiaca. Le strategie attuali per la gestione dell’insufficienza cardiaca mirano principalmente alla patofisiologia secondaria e non alla disfunzione miocardica stessa, che provoca tassi elevati di mortalità. C’è quindi un urgente bisogno di nuove terapie che ripristino o preservino la contrattilità cardiaca.
Conoscenza sul ruolo della titina nell’insufficienza cardiaca
Condotto con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie (MSC), il progetto Titin Signals ha approfondito i meccanismi molecolari di fondo legati alla perdita dei cardiomiociti. Il lavoro si è concentrato sul filamento della titina, una proteina gigante lunga mezzo micron responsabile dell’elasticità e delle proprietà biomeccaniche del muscolo cardiaco. La titina funge da elastico nel sarcomero, un’unità del tessuto muscolare cardiaco, ed è anche un sito centrale per l’integrazione delle vie di segnalazione regionali. La proteina titina possiede dei siti di legame unici nella sua regione elastica N2A per la proteina CARP (cardiac ankyrin repeat protein), conosciuta per la sua up-regulation nel miocardio, il tessuto muscolare cardiaco, durante la malattia cardiovascolare e in risposta allo stress tossico o meccanico. Risultati recenti in modelli murini di insufficienza cardiaca hanno dimostrato che la disattivazione del gene della proteina CARP protegge gli animali dall’insufficienza cardiaca, suggerendo che l’interazione N2A-CARP può fungere da nuovo bersaglio terapeutico per l’IC. Tuttavia, vi è una scarsa comprensione del meccanismo di fondo dell’interazione molecolare di queste due proteine nell’insufficienza cardiaca. «Eravamo interessati a presentare la rilevanza funzionale di questa interazione titina-CARP in un contesto patofisiologico», spiega Julius Bogomolovas, borsista del programma MSC. Usando un approccio legato alla biologia strutturale, Bogomolovas ha approfondito le basi molecolari dell’interazione CARP-N2A. Ha quindi utilizzato modelli e cellule animali per comprendere la rilevanza di questa interazione a livello cellulare e dell’organismo. Da una prospettiva strutturale, gli scienziati hanno scoperto che la regione N2A della titina divide la proteina dimerica CARP per formare un complesso 1:1 con le aree adiacenti nel filamento della titina, svolgendo un ruolo centrale nella formazione del complesso. «Un’immagine vale più di mille parole: poter vedere in che modo la titina e CARP interagiscono in 3D apre nuove prospettive per la progettazione di terapie innovative per l’insufficienza cardiaca», sottolinea Bogomolovas. Inoltre, questi dettagli strutturali offrono un prezioso strumento per prevedere quali mutazioni nella titina o nella proteina CARP sono innocue e potrebbero provocare l’insufficienza cardiaca. «Infine, abbiamo iniziato a comprendere la logica biologica dietro la crescita di CARP e della N2A della titina in condizioni di stress cardiaco; sembra che queste proteine mirino ad ammorbidire in modo biomeccanico il colpo in un cuore sotto stress», prosegue Bogomolovas.
Prospettive future
Ogni anno, le malattie cardiovascolari provocano oltre 1,8 milioni di decessi nell’UE, comportando miliardi di euro in spese sanitarie e perdite di produttività. La titina è emersa come protagonista nell’omeostasi muscolare cardiaca con le mutazioni incontrate in diverse malattie del muscolo cardiaco. È stata inoltre proposta come un biomarcatore clinico alternativo rispetto alla creatinchinasi e alla troponina cardiaca per rilevare la degradazione dei cardiomiociti indicativa per l’infarto miocardico. «Mediante conoscenze fondamentali sui principi molecolari dell’insufficienza cardiaca, il progetto Titin Signals contribuirà a ridurre questi costi e a migliorare la gestione dei pazienti, tra cui coloro che sono affetti da malattie ereditarie del muscolo cardiaco», conclude Bogomolovas. Le informazioni generate durante il progetto possono contribuire allo sviluppo del farmaco guidato per regolamentare l’interazione titina-CARP come una terapia potenziale per l’insufficienza cardiaca.
Parole chiave
Titin Signals, titina, CARP, insufficienza cardiaca, cardiomiocita, malattie cardiovascolari
