G-Quadruplexe: die lang ersehnten Angriffspunkte für die Behandlung von HIV-1?
Ein „Fehler“ in der Konstruktion dieses Virus, das die Welt seit Jahrzehnten in Angst und Schrecken versetzt, könnte also hilfreich sein. Es gibt nur eine Region in der DNS des HIV-1, in der die Transkription ausgelöst wird, nämlich den Promotor des Gens. Das vom Europäischen Forschungsrat (ERC) finanzierte Projekt HIV LTR G-4 (G-quadruplexes in the HIV-1 genome: novel targets for the development of selective antiviral drugs) hat jetzt herausgefunden, dass diese Region mit G-Quadruplexen gefüllt ist. Das ist sogar bei Viren im latenten Zustand der Fall, die bisher für Immunzellen und -therapie praktisch unsichtbar waren. „Diese Entdeckung hat große Bedeutung und wirkt sich auf verschiedenen Ebenen aus“, so Sara Richter, Professorin für Mikrobiologie und Klinische Mikrobiologie an der Universität Padua, ERC-Stipendiatin und Hauptforscherin des Projekts. „Denn das heißt, dass G-Quadruplexe für die Virentranskription unerlässlich sind. Und da jeder Quadruplex eine ganz eigene Struktur hat, sind sie gezielt angreifbar. Damit haben wir einen potenziellen Pfad gefunden, um das Virus wirksam anzugreifen und auszuschalten, sogar wenn es sich im latenten Zustand befindet.“
Neue selektive Verbindungen
Vielversprechende Ansatzpunkte für ihre Forschung fand Richter in vier verschiedenen Molekülen, die Anti‐HIV‐1-Aktivität zeigten. Das erste ist ein G-Quadruplex-Ligand, der HIV-1 hemmt und wirksame Konzentrationen im niedrigen mikromolaren Bereich zeigt. Aus diesem synthetisierten sie und ihr Team eine zweite Molekülklasse mit Wirkpotenzial gegen HIV-1 im nanomolaren Bereich. Das dritte Molekül wurde bei der Suche in einer kommerziellen Bibliothek gefunden und ist selektiv für G-Quadruplexe von HIV-1, bindet aber schlecht an G-Quadruplexe von Zellen. Zu guter Letzt befasste sich das Team mit dem Aptamer AS1411, einem Krebswirkstoff, der sich an einen viralen Co-Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet und dort HIV-1 am Eindringen hindert. „Unsere Forschungsergebnisse entsprechen dem, was wir erwartet hatten. Wir haben einige Leitstrukturen gefunden, die G-Quadruplexe des HIV mit guter Selektivität angreifen und antivirale Aktivität zeigen. Zudem haben wir demonstrieren können, wie das G-Quadruplex-Zentrum für die Regulierung der HIV-Transkription von Zellproteinen gesteuert wird, wobei das Netzwerk von G-Quadruplexen und Zellproteinen beeindruckend komplex aufeinander abgestimmt ist. Mit sehr gut aufgelöster Magnetresonanztomografie (MRT) konnten wir außerdem die Strukturen der meisten wichtigen G-Quadruplexe des HIV abbilden. So kann der zielgerichtete Wirkstoff fundiert konzipiert bzw. optimiert werden“, erklärt Richter.
Vielversprechende Ergebnisse
Natürlich gibt es noch viel zu tun, bevor aus diesen Ergebnissen eine neue Generation HIV-Medikamente entstehen kann. Doch das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Team hat vor Kurzem einen Artikel veröffentlicht, in dem beschrieben wird, wie mit Peptid-Nukleinsäure die Verabreichung von G-Quadruplex-stabilisierenden Verbindungen direkt in den G-Quadruplex des HIV möglich wird. Auch Ergebnisse aus weiteren Forschungsarbeiten des Teams wurden kürzlich zur Veröffentlichung eingereicht. Darin geht es um die Entwicklung einer Hochdurchsatz-Methode, die bei der Suche nach wirkstoffähnlichen Molekülen für jegliche einzelne G-Quadruplex-Struktur angewendet werden kann. „In unserem Fall konnte durch diese Hochdurchsatz-Sequenzierung eine Familie von wirkstoffähnlichen Verbindungen gefunden werden, die die wichtigsten G-Quadruplexe des HIV mit einer spezifischen und einzigartigen Interaktionsform angreifen. Diese Verbindungen zeigen gute antivirale Aktivität und sind für die Zellen nicht giftig. Momentan überprüfen wir, ob die antivirale Aktivität noch weiter gesteigert werden kann, wenn wir die Familie von Verbindungen anhand unserer gesammelten strukturellen MRT-Daten systematisch modifizieren“, ergänzt Richter. Sie und ihr Team stehen gerade in Kontakt mit Partnern, um ihre Verbindungen an Tiermodellen zu testen. Obwohl diese Phase noch aussteht, hat die Forschung bereits den Kenntnisstand zur Promotor-Struktur des HIV und zur Regulierung der Virentranskription durch G-Quadruplex-Strukturen auf ein völlig neues Niveau gehoben.
Schlüsselbegriffe
HIV LTR G-4, HIV-1, G4, DNS, DNA, Virentranskription, virale Transkription, Behandlung, Therapie, HIV, HTS, Hochdurchsatz-Sequenzierung, G-Quadruplexe
