G4: les cibles longtemps recherchées pour un futur traitement du VIH-1?
Tout cela est la conséquence de ce que l’on pourrait appeler un défaut de conception de ce virus qui sévit dans le monde depuis des décennies. Il n’existe qu’une seule région de l’ADN du VIH-1 où la transcription des gènes est initiée – son promoteur de gènes – et le projet HIV LTR G-4 (G-quadruplexes in the HIV-1 genome: novel targets for the development of selective antiviral drugs), financé par le Conseil européen de la recherche (CER), a récemment découvert que cette région était truffée de G4. Cela est vrai même pour un virus à l’état latent qui, jusqu’à présent, était totalement invisible pour les cellules immunitaires et la thérapie. «Cette découverte est très importante et a des implications à différents niveaux», déclare Sara Richter, professeure de microbiologie et de microbiologie clinique à l’Université de Padoue, bénéficiaire d’une subvention du CER et chercheuse principale du projet. «Cela signifie que les G4 sont la clé de la transcription virale et, comme chaque G4 a sa propre structure particulière, ils sont spécifiquement ciblables, cela signifie également que nous avons identifié une voie potentielle pour cibler et éliminer efficacement le virus même lorsqu’il est à l’état latent.»
De nouveaux composés sélectifs
La Pr Richter a trouvé de bonnes bases pour ses recherches dans quatre molécules différentes présentant une activité anti-VIH-1. La première est un ligand G4 qui inhibe le VIH-1 avec une concentration efficace dans la gamme micromolaire inférieure, à partir duquel elle et son équipe ont synthétisé une seconde classe de molécules dont le potentiel contre le VIH-1 est efficace dans la gamme nanomolaire. La troisième molécule a été trouvée en passant au crible une bibliothèque commerciale: elle est sélective pour les G4 du VIH-1, mais se lie mal aux G4 cellulaires. Enfin, l’équipe s’est concentrée sur une quatrième molécule appelée «aptamère AS1411» – un agent anticancéreux qui inhibe l’entrée du VIH-1 en se liant à un co-récepteur viral à la surface de la cellule. «Les résultats de nos recherches ont répondu à nos attentes initiales. Nous avons identifié des composés qui ciblent le G4 du VIH avec un bon niveau de sélectivité et qui présentent une activité antivirale. Nous avons également mis en évidence la manière dont le centre de régulation de la transcription du VIH basé sur le G4 est contrôlé par des protéines cellulaires et l’existence d’un réseau remarquablement bien réglé entre les G4 et les protéines cellulaires. De plus, nous avons fait état, à un niveau de résolution de résonance magnétique nucléaire (RMN), des structures des G4 les plus importants du VIH. Cela permet de concevoir/optimiser de manière rationnelle le ciblage des médicaments», explique la Pr Richter.
Des résultats prometteurs
Il reste bien entendu beaucoup de travail à accomplir avant que ces découvertes puissent déboucher sur une nouvelle génération de médicaments anti-VIH. Mais cette équipe financée par le CER a récemment publié un article montrant comment une stratégie basée sur l’utilisation d’un acide nucléique peptidique (ANP) permet de délivrer des composés stabilisateurs de G4 à l’endroit précis où se situe le G4 du VIH. Les résultats d’autres recherches menées par la même équipe ont également été communiqués récemment. Ils montrent le développement d’une méthode à haut débit qui peut être appliquée à la recherche de molécules de type médicamenteux contre n’importe quelle structure G4 choisie. «Dans notre cas, cette stratégie de séquençage à haut débit (HTS) a permis l’identification d’une famille de composés similaires à des médicaments ciblant le G4 le plus important du VIH avec un mode d’interaction spécifique et unique. Les composés présentent une bonne activité antivirale et ne sont pas toxiques pour les cellules. Nous vérifions actuellement si l’activité antivirale peut encore être améliorée en modifiant rationnellement la famille de composés sur la base des données structurelles de RMN que nous avons fournies», souligne la Pr Richter. La Pr Richter et son équipe sont actuellement en contact avec des collaborateurs en vue de tester leurs composés sur des modèles animaux. Même si cela reste encore à accomplir, leurs recherches ont permis d’atteindre un tout autre niveau de compréhension de la structure du promoteur de gènes du VIH et de la régulation de la transcription virale par les structures G4.
Mots‑clés
HIV LTR G-4, VIH-1, G4, ADN, transcription virale, traitement, VIH, HTS, G-quadruplexes
