Den Lebenszyklus von HIV beleuchten
Derzeit gibt es für HIV-Infektionen kein Heilmittel. Zur Behandlung der Erkrankung braucht die Welt neue und bessere antivirale Medikamente. Auf der Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten haben Forschende, die zum Teil von dem EU-finanzierten Projekt T-FRAME unterstützt werden, das von Juniorprof. Neva Caliskan am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) koordiniert wird, einen neuen Ansatz entwickelt, mit dem sich die Schlüsselstadien des Lebenszyklus des Virus analysieren und beeinflussen lassen. Ihre Forschungsarbeit wurde in der Fachzeitschrift „Nature Structural and Molecular Biology“ veröffentlicht. Seit dem Beginn der HIV-Epidemie Anfang der 1980er Jahre haben sich weltweit etwa 84 Millionen Menschen mit HIV infiziert und etwa 40 Millionen Menschen starben an der Krankheit. Vierzig Jahre später leben immer noch rund 38 Millionen Menschen mit HIV, darunter 1,7 Millionen Kinder unter 15 Jahren. Das zeigt deutlich, wie dringend neue Ansätze für antivirale Therapien benötigt werden. Dafür müssen wir jedoch die molekularen Prozesse, die den Schlüsselstadien des Lebenszyklus des Virus zugrunde liegen, besser verstehen. Genau wie bei anderen Retroviren enthält jedes Viruspartikel von HIV zwei Kopien des RNA-Erbguts. Während der Virusreplikation werden zwei Kopien des Erbguts in einem Dimerisierung genannten Prozess miteinander verbunden, der als Voraussetzung für die Erstellung der Virushülle gilt. Bei diesem Prozess verpacken Viren ihre Genome in Kapside, deren Hauptzweck darin besteht, die Genome zu schützen, bis sie in einem neuen Wirt zur weiteren Replikation freigesetzt werden können. Für HIV-1, die Variante, die für die überwiegende Mehrheit der HIV-Infektionen verantwortlich ist, haben die Forschenden nun eine neue Technologie entwickelt, die sich Functional Analysis of RNA Structure nennt, kurz FARS-seq. Mit dieser Methode können die Sequenzen und Strukturen in HIV-1 untersucht werden, die eine wichtige Rolle bei der Dimerisierung und der Verpackung des Erbguts spielen.
Molekulare Mechanismen deutlich machen
„Die Idee, dass die Dimerisierung eine Voraussetzung für die Verpackung des Virus vom Typ HIV-1 ist, besteht schon seit langem in der Forschung. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen waren bislang jedoch unklar. Unsere Studie liefert diese Details in hoher Auflösung, sodass ein gezieltes Eingreifen möglich wird“, erklärt der Hauptautor der Studie, Juniorprof. Dr. Redmond Smyth, der Initiator der Studie und Leiter der Forschungsgruppe am HZI in einer Pressemitteilung auf der Website des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI). Liqing Ye, Erstautorin der Studie, die ebenfalls am HIRI forscht, ergänzt: „Wir konnten zeigen, dass das HIV-1-Erbgut zwei verschiedene RNA-Konformationen aufweist. Nur eine davon hat die Merkmale, die es braucht, um die Virushülle herzustellen. Bei der zweiten Anordnung verbleibt die RNA in der Wirtszelle und produziert dort neue virale Proteine. Diese beiden Konformationen wirken daher wie ein molekularer Schalter, der das Schicksal der viralen RNA und damit der Virusreplikation lenkt.“ Mithilfe von FARS-seq identifizierte die Forschungsgruppe umfassend Sequenzen und Strukturen innerhalb der Leader-Sequenz der HIV-1-Boten-RNA, die das Gleichgewicht zwischen den beiden Konformationen regulieren. „Wir hoffen, diese neuen Erkenntnisse für RNA-basierte antiretrovirale Medikamente oder verbesserte Gentherapievektoren nutzen zu können“, so Juniorprof. Dr. Smyth in der gleichen Veröffentlichung. Das Projekt T-FRAME (Real-time analysis of ribosomal frameshifting and its impact on immunity and disease) endet im Jahr 2026. Weitere Informationen: Projekt T-FRAME
Schlüsselbegriffe
T-FRAME, HIV, Virus, HIV-1, RNA, Erbgut, molekular, viral, Dimerisierung, Virushülle