Proteínas del hospedador implicadas en la barrera de especies contra las infecciones virales
Se cree que la mayoría de los coronavirus (CoV) humanos han emergido a través de la transmisión zoonótica y se han adaptado al hospedador humano. Aunque la mayoría provocan infecciones de las vías respiratorias altas, el coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV), el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el más reciente coronavirus (nCoV2019) de Wuhan, China, han mostrado el potencial altamente patogénico de los CoV.
Un cribado genético para identificar los factores de restricción de los CoV
Con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie, el proyecto COV RESTRIC investigó los mecanismos que permiten a los CoV cruzar la barrera de especies. «Nuestro objetivo era determinar qué mecanismos hospedadores impiden la transmisión entre diferentes especies e identificar los factores particulares implicados en el proceso», explica Volker Thiel, coordinador del proyecto y profesor de virología en la Universidad de Berna. La hipótesis del equipo era que los factores de restricción limitan la replicación viral en diferentes especies. Las infecciones zoonóticas son posibles cuando los virus evaden los mecanismos antivirales de restricción y adaptan sus estrategias al nuevo hospedador. Para identificar las proteínas de los hospedadores que limitan la replicación de los CoV, los investigadores combinaron tecnologías de vanguardia con un cribado genético en varios centenares de genes estimulados por interferón (ISG). Los ISG codifican los efectores antivirales que pueden actuar como factores de restricción viral y son estimulados por los interferones de tipo I conocidos por su papel protector contra los patógenos. El cribado genético mostró un número de genes que puede limitar la replicación de los diferentes variantes de CoV en distintas células hospedadoras. Una proteína hospedadora en particular, el complejo 6 del antígeno linfocitario, locus E (LY6E), mostró una eficacia elevada para impedir que entrasen los CoV a las células hospedadoras. Los investigadores estudiaron la conservación del LY6E mediante pruebas con los genes ortólogos del macaco Rhesus, el ratón, el murciélago y el camello. Curiosamente, todos los variantes ortólogos de este gen inhibieron la infección por el CoV humano, lo que indica que esta función del LY6E está conservada entre especies. Además, los científicos validaron la actividad antiviral del LY6E en varios modelos humanos y murinos de infección por CoV, en los cuales observaron la capacidad de esta proteína hospedadora para proteger las células inmunitarias de distintos virus, incluyendo el MERS-CoV y el SARS-CoV. Los animales sin el LY6E mostraron vulnerabilidad a la infección por CoV con macrófagos y células B severamente afectados.
Importancia clínica de los hallazgos de COV RESTRIC
Los resultados de COV RESTRIC indican la presencia de ciertas proteínas hospedadoras que, de manera específica, protegen a las células inmunitarias de la infección viral. «Lo más importante es que nuestro trabajo pone de manifiesto la importancia de proteger a las células inmunitarias de las infecciones virales», destaca Stephanie Pfänder, beneficiaria de una beca Marie Skłodowska-Curie. Entre los planes de cara al futuro se incluye la aclaración del mecanismo mediante el cual el LY6E ofrece una amplia protección antiviral. Los datos preliminares indican que la proteína bloquea la entrada del virus, pero se necesitan más experimentos para estudiar la actividad del LY6E en el contexto de la interacción de las células inmunitarias durante la respuesta inmunitaria. Entre los planes de los socios también se incluye una investigación de cómo otros genes ISG candidatos limitan la replicación del CoV. La actividad inhibitoria novedosa del ISG LY6E contra CoV altamente patogénicos podrá resultar en el desarrollo de estrategias nuevas para proteger a las células inmunitarias contra la infección. Teniendo en cuenta la enfermedad severa y la alta mortalidad asociada a la infección por SARS-CoV y MERS-CoV, y la reciente aparición (2019) de un CoV nuevo en Wuhan, China, COV RESTRIC tiene un impacto clínico importante. De cara al futuro, Thiel prevé «explotar el conocimiento sobre los mecanismos de defensa intrínsecos a los hospedadores que se conservan más ampliamente entre las especies para desarrollar opciones terapéuticas novedosas contra otros virus».
Palabras clave
COV RESTRIC, coronavirus (CoV), genes estimulados por interferón (ISG), infección zoonótica, LY6E, SARS-CoV, MERS-CoV, 2019-nCoV
