Protéines de l’hôte impliquées dans les barrières d’espèces des infections virales
On pense que la plupart des coronavirus (CoV) humains ont émergé par transmission zoonotique et se sont adaptés à l’hôte humain. Bien que la plupart causent des infections légères des voies respiratoires supérieures, le coronavirus associé au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV), le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le plus récent coronavirus (nCoV2019) de Wuhan, en Chine, ont démontré le potentiel hautement pathogène des CoV.
Un crible génétique pour identifier les facteurs de restriction du CoV
Avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, le projet COV RESTRIC a étudié les mécanismes qui permettent aux CoV de franchir les barrières d’espèces. «Notre objectif était de déterminer quels mécanismes hôtes empêchent la transmission entre différentes espèces et d’identifier les facteurs particuliers impliqués dans le processus», explique le coordinateur du projet, Volker Thiel, professeur de virologie à l’Université de Berne. Son équipe a travaillé en partant de l’hypothèse que des facteurs de restriction limitent la réplication virale chez différentes espèces. Les infections zoonotiques deviennent possibles lorsque les virus échappent aux mécanismes de restriction des antiviraux et adaptent leurs stratégies au nouvel hôte. Pour identifier les protéines de l’hôte qui limitent la réplication des CoV, les chercheurs ont combiné des technologies de pointe avec un crible génétique sur plusieurs centaines de gènes stimulés par l’interféron (ISG). Les ISG codent des effecteurs antiviraux qui pourraient agir comme facteurs de restriction virale et sont stimulés par la réponse de l’interféron de type I connu pour son rôle protecteur contre les agents pathogènes. Le crible génétique a révélé un certain nombre de gènes pouvant limiter la réplication de différentes variantes de CoV dans différentes cellules hôtes. Une protéine de l’hôte particulière, complexe de l’antigène lymphocytaire 6, locus E (LY6E), a démontré une grande efficacité dans le blocage de l’entrée du CoV dans les cellules hôtes. Les chercheurs ont étudié la conservation du LY6E en testant les gènes orthologues du macaque rhésus, de la souris, de la chauve-souris et du chameau. Il est intéressant de noter que toutes les variantes orthologues de ce gène ont inhibé l’infection par le CoV humain, ce qui indique que cette fonction du LY6E est conservée chez toutes les espèces. En outre, les scientifiques ont validé l’activité antivirale du LY6E dans divers modèles humains et murins d’infection par le CoV, où ils ont observé la capacité de cette protéine de l’hôte à protéger les cellules immunitaires contre différents virus, notamment le MERS-CoV et le SRAS-CoV. Les animaux dépourvus de LY6E ont montré une vulnérabilité à l’infection par le CoV, les macrophages et les cellules B étant gravement affectés.
Signification clinique des résultats de COV RESTRIC
Les résultats de COV RESTRIC indiquent la présence de certaines protéines de l’hôte qui protègent spécifiquement les cellules immunitaires contre l’infection virale. «Plus important encore, notre travail souligne qu’il est important de protéger les cellules immunitaires contre l’infection virale,» souligne Stephanie Pfänder, boursière du programme Marie Skłodowska-Curie. Les plans futurs comprennent l’élucidation du mécanisme par lequel LY6E offre une large protection antivirale. Les données préliminaires indiquent que la protéine fonctionne en bloquant l’entrée du virus, mais des expériences supplémentaires sont nécessaires pour étudier l’activité de LY6E dans le contexte de l’interaction des cellules immunitaires au cours d’une immunoréaction. Les partenaires prévoient également d’étudier d’autres gènes candidats de type ISG limitant la réplication des coronavirus. La nouvelle activité inhibitrice de l’ISG LY6E contre les CoV hautement pathogènes pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour protéger les cellules immunitaires contre l’infection. Compte tenu de la gravité de la maladie et de la forte mortalité associées aux infections par le SRAS-CoV et le MERS-CoV, et de l’émergence récente d’un nouveau CoV à Wuhan, en Chine, en 2019, COV RESTRIC a un impact clinique important. En ce qui concerne l’avenir, M. Thiel envisage «d’exploiter plus largement les connaissances sur les mécanismes intrinsèques de défense de l’hôte conservés à travers les espèces pour le développement de nouvelles options thérapeutiques contre d’autres virus».
Mots‑clés
COV RESTRIC, coronavirus (CoV), gènes stimulés par l’interféron (ISG), infection zoonotique, LY6E, SRAS-CoV, MERS-CoV, 2019-nCoV
