Nowe obszary badań mających na celu zapobieganie chorobom współistniejącym u otyłych pacjentów
Długa lista skutków ubocznych otyłości obejmuje między innymi hipogonadyzm. Ustalono, że to zaburzenie reprodukcyjne, powodujące obniżenie płodności u kobiet oraz bardzo niskie poziomy testosteronu u mężczyzn, pojawiło się w ostatnich dwóch dekadach wraz z chorobliwą otyłością. Nadal niewiele wiemy na temat mechanizmów leżących u podstaw zaburzenia. Jednak coraz bardziej przekonujący wydaje się fakt, że hipogonadyzm spowodowany otyłością może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjentów z otyłością chorób współistniejących. Badania nad tym błędnym kołem, prowadzone w ramach projektu ReprObesity (Overweight-induced Hypogonadism as major factor for the generation and/or perpetuation of Metabolic Co-morbidities of Obesity: Contribution of Epigenetic Regulatory Mechanisms), realizowanego przy wsparciu programu „Maria Skłodowska-Curie”, trwają od października 2016 r. Poznanie reprodukcyjnych konsekwencji otyłości „Choć »seksualne« konsekwencje hipogonadyzmu mogą być bardziej widoczne (i stanowić problem jedynie dla ułamka otyłych pacjentów), dalsze implikacje nieodpowiednich – zbyt niskich – poziomów hormonów płciowych dla profilu metabolicznego pacjentów pozostają niejasne”, stwierdza Manuel Tena-Sempere, profesor fizjologii na Uniwersytecie w Kordobie (Hiszpania). „Lepsze zrozumienie mechanizmów i skutków hipogonadyzmu spowodowanego otyłością może pomóc nam ograniczyć takie choroby współistniejące, a także zająć się niektórymi chorobami reprodukcyjnymi czy metabolicznymi”. Wszystko zawiera się w KISS Aby zrealizować ten cel, projekt bazował na wcześniejszych przedklinicznych dowodach na to, że otyłość hamuje działanie neuronów KISS1 (rodzaj neuronów w podwzgórzu odpowiedzialnych za ekspresję genu KISS1 w celu produkcji kisspeptyny). Z kolei taki deficyt kisspeptyny skutkuje ośrodkowym zahamowaniem osi reprodukcyjnej. „Wcześniejsze prace różnych grup, w tym naszej własnej, wykazały, że regulacja neuronów KISS1 wiąże się z mechanizmami epigenetycznymi w schorzeniach fizjologicznych. Postanowiliśmy więc dowiedzieć się, czy mechanizmy epigenetyczne – obejmujące nie tylko zmiany w metylacji DNA i acetylacji histonów, ale też w niewielkich fragmentach RNA, które nie odpowiadają za kodowanie – odgrywają patofizjologiczną rolę w powstawaniu hipogonadyzmu spowodowanego otyłością”, wyjaśnia prof. Tena-Sempere. Nigdy wcześniej nie badano podstaw cząsteczkowej regulacji KISS1 poprzez epigenetykę/miRNA w przypadku otyłości. Choć projekt jeszcze trwa, otworzył już nowe możliwości w zakresie regulacji osi reprodukcyjnej w warunkach fizjologicznych i patologicznych. Prof. Tena-Sempere wierzy, że dane przedkliniczne uzyskane w projekcie ReprObesity pomogą na dłuższą metę opracować lepsze narzędzia służące do radzenia sobie z chorobami reprodukcyjnymi i metabolicznymi w środowiskach klinicznych. „Te ambitne badania nadal trwają. Mamy nadzieję, że niektóre z ich wyników wejdą w życie w nadchodzących miesiącach lub latach”, zauważa prof. Tena-Sempere. „Mogę wyjawić, że odkryliśmy już nowatorskie szlaki epigenetyczne, które znacząco przyczyniają się do rozwoju hipogonadyzmu spowodowanego otyłością. Co najważniejsze, nasza praca wykracza poza samo wykazanie patofizjologicznego znaczenia hipogonadyzmu w chorobie metabolicznej powiązanej z otyłością. Wykazuje również, w jaki sposób trzeba zająć się tymi mechanizmami epigenetycznymi, by odwrócić (część) powikłań metabolicznych i sercowo-naczyniowych otyłości”. Patrzymy w przyszłość Zespół pracujący nad projektem ReprObesity zamierza nadal poszerzać swe prace na poziomie molekularnym oraz na przedklinicznym etapie in vivo, starając się znaleźć podstawę cząsteczkową oraz translacyjne implikacje wyników uzyskanych w projekcie. „Naszym celem długoterminowym jest zdefiniowanie lepszych strategii wsparcia otyłych pacjentów oraz walka z częstymi metabolicznymi i reprodukcyjnymi chorobami współistniejącymi przy otyłości”, podsumowuje prof. Tena-Sempere.
Słowa kluczowe
ReprObesity, otyłość, hipogonadyzm, dysfunkcja seksualna, testosteron, płodność, choroby współistniejące, KISS1
